過氧化物酶增殖體激活受體β對失血性休克大鼠急性肺損傷的保護作用

許昌海 金紅旭 姜騰軒 崔巖 滕玥 葛鳳 鄭艷梅 李楠 柳云恩 高燕

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.12.008

基金項目：遼寧省自然科學基金（201202243）

作者單位： 110016沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院急診醫(yī)學部（許昌海、金紅旭、姜騰軒、崔巖、滕玥、葛鳳、鄭艷梅、李楠、高燕）;全軍重癥（戰(zhàn)）創(chuàng)傷中心實驗室（柳云恩）

通信作者：金紅旭， Email：Hongxuj@126.com

【摘要】目的觀察過氧化物酶增殖體激活受體β對失血性休克大鼠急性肺損傷的保護作用及機制。方法復制失血性休克大鼠ALI 模型，隨機（隨機數(shù)字法）將96 只 SD 大鼠分為5組，每組分為 1 h、2 h、4 h、6 h 四個時相點，每個時相點 6 只老鼠。觀察記錄在1、2、4、6 h取肺組織測定PPARβ受體表達，行病理學檢查、肺干濕重比系數(shù)作為檢測肺損傷程度的指標;檢測肺組織超氧化物酶SOD、GSH-Px活性氧化產(chǎn)物8-iso-PGF2α含量來評估機體氧化應激狀態(tài)。然后，給予PPARβ受體拮抗劑（GSK 0660）進行預處理，觀察其對失血性休克所致急性肺損傷過程中后動物各項指標的影響，并初步探討炎癥因子、氧化抗氧化系統(tǒng)及細胞凋亡在其中的作用。結(jié)果①失血性休克致傷組大鼠超氧化物酶SOD、GSH-Px活性較假手術(shù)組顯著升高（P<0.01）。②GW0742激活劑使 ALI 肺組織中超氧化物酶SOD、GSH-Px活性在各時相點較單純失血性休克致傷組有不同程度降低，以 2h、4h 升高最顯著（P<0.01）。③單獨使用 GW0742能改善 PaO₂、大鼠肺組織 W/D 比值、肺組織病理積分，抑制肺組織 SOD、GSH-Px活性 （P<0.01）及降低8-iso-PGF2α的含量;使用拮抗劑 GSK0660使上述作用減輕（P<0.01）。結(jié)論①失血性休克ALI大鼠模型，肺組織SOD、GSH-Px活性顯著升高，提示失血性休克處于急性氧化應激狀態(tài)。②GW0742能顯著上調(diào) ALI 大鼠肺組織SOD、GSH-Px的活性，降低氧化產(chǎn)物8-iso-PGF2α的含量。③推測GW0742通過可能通過抑制 TNF-α 基因和蛋白的表達，降低肺組織 SOD 活性對 ALI 肺組織起到一定程度的保護作用，減輕 ALI 肺組織的炎癥，改善 PaO₂，可能是通過阻止 NF-κB 的活化起作用的。

【關(guān)鍵詞】急性肺損傷;過氧化物酶增殖體激活受體;氧化應激;失血性休克;急性呼吸窘迫綜合征;炎癥反應;細胞凋亡;病死率

Protective effects of peroxisome proliferation activated receptor-β on hemorrhagic shock-induced acute lung injury in rats

Xu Changhai， Jin Hongxu， Jiang Tenxuan，Cui Yan， Teng Yue Ge Feng， Zheng Yanmei， Li Nan， Liu Yunen， Gao Yan. Emergency Medicine Department of General Hospital of Shenyang Military Command， Laboratory of Rescue Center of ?Severe Wound and Trauma PLA ，Shenyang 110016， China

Corresponding author：Jin Hongxu， ?Email：Hongxuj@126.com

【Abstract】ObjectiveTo observe the protective effects of peroxisome proliferation activated receptor-β （PPAR-b） on acute lung injury in the wake of hemorrhagic shock in rats in order to illuminate the mechanism.Methods After ALI model of rat was established following hemorrhagic shock， 96 SD rats were divided randomly（random number） into 4 groups： group A （sham operation group）， group B （ALI group）， group C （GSK0660， an antagonist to PPAR-b given prior to exsanguinations for pretreatment） and group D （GW0742， an agonist of PPAR-b given before exsanguinations for pretreatment）. Each group was further divided into 1 h， 2 h， 4 h and 6 h subgroups. Six mice of each subgroup were sacrificed at each interval. Expression of PPAR-β receptor in lung tissues was detected at 1 h， 2 h， 4 h and 6 hours. Pathological examination and lung wet/dry weight ratio were detected， and lung tissue antioxidant enzyme SOD and 8-iso-PGF2α， the oxidation product of activated GSH-Px were evaluated. Results①Antioxidant enzymes SOD and activated GSH-Px were significantly higher in ALI group than those in the sham operation group （P<0.01）. ②The antioxidant enzyme SOD and activated GSH-Px in lung tissue in GW0742 group decreased at each interval especially at 2 h and 4 h compared with ALI group （P<0.01）. ③ GW0742 used alone can improve PaO₂， W/D ratio of lung tissue of rats， lung pathology integral， and inhibit the activity of SOD and GSH-Px in lung tissue （P<0.01） and decrease the content of 8-iso-PGF-2α. The antagonist GSK0660 can lessen the above effects （P<0.01）. Conclusions ①ALI emerged from hemorrhagic shock in rats leading to significantly increased activity of SOD and GSH-Px in lung tissue， suggesting rats subjected to acute oxidative stress. ②GW0742 can up-regulate the levels of SOD and GSH-Px in lung tissue of rats with ALI. It also decreased the content of 8-iso-PGF2 α， the oxidation products of GSH-Px. ③ ?It was suggested that GW0742 might inhibit the expression of TNF-α ?mRNA and level of TNF-a protein， and decreased SOD activity in lung tissue， protecting lung tissue to some degree from ALI and improving PaO2. The mechanism of it may be attributed to preventing NF-κ B activation.

【Key words】Acute lung injury; Peroxisome proliferator-activated receptor; Oxidative stress;Hemorrhagic shock; Acute respiratory distress syndrome; Inflammatory response;Apoptosis; Mortality

失血性休克是常見的臨床急癥，肺臟由于其結(jié)構(gòu)特點，在失血性休克后極易受累，引起急性肺損傷（ALI）^[1]，若得不到及時有效地治療，可進一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。過氧化物酶增殖體激活受體（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）是一種細胞核內(nèi)新的甾體激素受體，在體內(nèi)可分為3型，即α、β和γ。PPARα及PPARγ由其激活劑活化后可調(diào)控多種核內(nèi)靶基因的表達，影響人體糖脂代謝、細胞發(fā)育等過程^[2]。PPARβ可能與許多炎性疾病密切相關(guān)^[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)PPARβ具有廣泛的抗炎效應^[4]，其活化可以減輕膿毒癥小鼠肺組織炎癥反應，改善多個重要臟器的功能^[5]。但是也有研究表明在膿毒癥所致的急性肺損傷發(fā)生過程中，PPARβ在肺組織中表達上調(diào)，受體激活后仍有大量的炎癥因子釋放，而其機制仍未明確^[6]。為此，本研究觀察ALI過程中肺組織F超氧化物酶SOD和氧化產(chǎn)物8-iso-PGF2α含量來評估機體氧化應激狀態(tài);在復制失血性休克大鼠ALI 模型的基礎(chǔ)上分別給予 PPAR-β的特異性激活劑、拮抗劑進行干預，探討 PPAR-β對失血性休克大鼠肺組織是否具有保護作用。

1材料與方法

1.1動物模型和分組

1.1.1模型制作健康清潔級2～4月齡雄性SD大鼠96只（由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院動物實驗中心提供），體質(zhì)量280～320 g。復制模型前，各處理組大鼠分別給予靜脈注射激動劑和拮抗劑，腹腔注射戊巴比妥鈉（50 mg/kg）麻醉后，分離雙側(cè)股動脈和單側(cè)股靜脈，0號線將動脈遠心端結(jié)扎，并向近心端方向置入PE-50管。大鼠全身肝素化（800 IU/kg i.v.）后，將多道智能生理信號記錄系統(tǒng)探頭連接于一側(cè)股動脈，記錄平均動脈壓波形變化。10 min后緩慢持續(xù)地由一側(cè)股動脈放血并維持平均動脈壓至（40±5）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），這一過程在10 min以上，并至少維持2 h。分別在 1、2、4、6 h 時相點活殺大鼠并采樣。

1.1.2主要試劑GW0742（激動劑）、GSK0660（拮抗劑）、超氧化物歧化酶（SOD）測試盒 、大鼠 8-iso-PGF2αELISA 檢測試劑盒（以上試劑均由上海優(yōu)寧維生物科技有限公司提供）。

1.1.3實驗分組 隨機（隨機數(shù)字法）分組 A組為假手術(shù)組;B組為失血性休克致急性肺損傷模型組;C組GSK0660組;D組GW0742組，每組分1、2、4、6 h四個時相點，每個時相點6只大鼠。

1.1.4標本采集大鼠作頸部正中切口，分離右側(cè)頸動脈并插管備用。在預定時相點迅速采集頸動脈血0.6 mL做動脈血氣分析;大鼠放血活殺、剖胸暴露肺臟，觀察其外觀，剪取右肺下葉，取10%甲醛溶液固定，24 h內(nèi)送病理檢查。每只大鼠取肺組織0.4 g，加入9倍生理鹽水用電動勻漿器制成10%勻漿液，離心（4 ℃，1800 r/min，6 min）留取上清，-20 ℃保存?zhèn)溆?。各取左肺下葉肺組織經(jīng)錫紙包裝標記后，迅速置液氮中保存?zhèn)溆?。余肺葉作濕/干比值（W/D）測定。

1.1.5觀察指標觀察各組大鼠的分鐘呼吸頻率、心率、平均動脈壓、刺激反應等一般情況。用IL-1620型血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO₂）等指標。

W/D比值測定：肺組織稱得濕重后，置80 ℃電熱真空干燥箱內(nèi)烘干 48 h 至恒重，稱取干重，計算 W/D 比值。

肺組織超氧化物歧化酶（SOD）活性測定：按試劑盒要求配制好1～7號試劑;將凍存于液氮中的肺組織塊取出，取部分電子天平稱量，以配制好的2號試劑為勻漿介質(zhì)，按質(zhì)量體積比為 1∶19 加勻漿介質(zhì)制備成 5%的組織勻漿;取5%組織勻漿0.9 mL加3號試劑0.1 mL，充分混勻后37 ℃水浴15 min，待測。每個樣本設(shè)測定管和對照管，測定管加入待測樣本0.2 mL、4號試劑0.2 mL、顯色劑3 mL;對照管則加入待測樣本0.2 mL、4號試劑0.2 mL、蒸餾水3 mL，混勻，37 ℃水浴30 min 后各加入7號試劑0.05 mL，再次混勻，60 ℃水浴10 min，取出后立即用分光光度計在460 nm處，蒸餾水調(diào)零，測量各管的吸光度。以每克組織濕片在37 ℃的反應體系中H₂O₂被分解1 μmol為1個酶活力單位，根據(jù)以下公式計算肺組織SOD活性：SOD活力單位/g濕片。

1.1.6 病理形態(tài)學檢查肺臟色澤、體積、病灶和切面等臟器大體病理改變;10%甲醛溶液固定右肺下葉，石蠟包埋、切片（5 μm），H.E 染色，光學顯微鏡觀察。依據(jù)肺間質(zhì)水腫、肺泡水腫、炎性細胞浸潤、肺泡出血、透明膜形成和肺不張改變的程度（無、輕度、中度、重度）分別記 0、1、2、3分，然后累計總分。

1.1.7肺組織8-iso-PGF2α的表達的測 定采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）。往預先包被大鼠8異前列腺素F2α（8-iso-PGF2a）捕獲抗體的包被微孔中，依次加入標本、標準品、HRP標記的檢測抗體，經(jīng)過溫育并徹底洗滌。用底物TMB顯色，TMB在過氧化物酶的催化下轉(zhuǎn)化成藍色，并在酸的作用下轉(zhuǎn)化成最終的黃色。顏色的深淺和樣品中的大鼠8異前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）呈正相關(guān)。用酶標儀在450 nm波長下測定吸光度，計算樣品含量。

1.2統(tǒng)計學方法

應用 SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，進行多組均數(shù)方差齊性檢驗及成組設(shè)計的方差分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1對大鼠PaO₂的影響

如表1所示，D組（激動劑組）各時相點的 PaO₂均較B組各相應時相點有升高（P<0.01）。C組（拮抗劑組）各時相點的 PaO₂均較B 組相應時相點顯著降低（P<0.01）。在1 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在2 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在4 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在6 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）。

2.2對大鼠W/D比值的影響

D組各時相點的W/D比值均較B組相應時相點顯著降低（P<0.01）。C 組各時相點的W/D比值均較 B 組相應時相點顯著升高（P<0.01）。見表2。在1 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在2 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在4 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在6 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）。

2.3對大鼠肺組織 SOD 活性的影響

D 組 1 h、2 h 時相點的 SOD 活性較 B 組相應時相點升高（P<0.01）。C組各時相點的SOD活性均較B組相應時相點降低（P<0.01），以2 h、4 h升高最為顯著（P<0.01）。見表3。在1 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在2 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在4 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在6 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）

2.4對大鼠肺組織病理改變的影響

大體觀察，D組各時相點肺組織的損傷程度較B組有減輕，以2 h較明顯;C組肺組織的損傷程度較B組加重。光鏡觀察：肺組織石蠟切片，H.E 染色顯示，各干預組在各時相點肺組織有不同程度的水腫，肺間質(zhì)增寬，炎性細胞浸潤，滲出，出現(xiàn)肺泡結(jié)構(gòu)破壞等病理改變。病理形態(tài)學積分顯示，D 組 1、2、4、6 h 病理學積分較 B 組相應時相點降低（P<0.01）;但高于假手術(shù)組（P<0.01）。C 組各時相點病理學積分均較 B 組相應時相點明顯升高（P<0.01）。見表4。在1 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在2 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在4h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在6 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）。

2.5對大鼠肺組織 8-iso-PGF2α表達的影響

D組各時相點的8-iso-PGF2α表達量較B組相應時相點降低（P<0.01）。C 組各時相點的8-iso-PGF2α表達量均較B組相應時相點升高（P<0.01），以2 h、4 h升高最為顯著（P<0.01）。見表5。在1 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在2 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在4 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）;在6 h時間點B、C、D組分別與A組比較差異具有統(tǒng)計學意義 （P<0.01）。

3討 論

失血性休克常導致外周組織缺氧和全身臟器缺血，誘發(fā)中性粒細胞的活化和促炎因子的產(chǎn)生，繼發(fā)ALI，如得不到及時控制就會發(fā)展成ARDS，增加了患者的發(fā)病率和病死率^[7]。本實驗參照Benhamou等^[8]研究建立大鼠失血性休克模型，與A組比較，失血性休克后肺組織發(fā)生了明顯的病理改變，提示失血性休克后有肺損傷的發(fā)生。

機體在正常代謝中，不可避免地產(chǎn)生許多自由基，對機體起破壞作用。同時體內(nèi)存在自由基防御系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶（SOD），保護機體免受損傷。SOD活力的高低直接影響機體的抗氧化能力，在失血性休克機體應激反應中起著重要的作用。8-iso-PGF2α是經(jīng)自由基催化不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化后的終末產(chǎn)物，其產(chǎn)生機制以及產(chǎn)生過程與氧化損傷密切相關(guān)，由Morrow等^[9]在1990年首次用氣相色譜-質(zhì)譜測定方法發(fā)現(xiàn)，是脂質(zhì)過氧化作用后的特異性產(chǎn)物。8-iso-PGF2α屬于異構(gòu)前列腺素家族成員，由于其含量穩(wěn)定，生成過程亦不受藥物及其他因素影響，能靈敏的反應體內(nèi)氧化應激的強度，被認為是目前衡量機體脂質(zhì)過氧化損傷程度以及機體氧化應激最理想的生化指標^[10-13]。在肺臟，腫瘤壞死因子α（TNF-α）主要由肺泡巨噬細胞產(chǎn)生。TNF能夠激活JNK激酶和核因子（NF-κB），可誘導化學趨化素和黏附分子的表達^[14]。有研究表明，大劑量TNF可導致肺組織中性粒細胞浸潤和肺損傷^[15]。核因子NF-κB于1986年在B淋巴細胞中首先被發(fā)現(xiàn)^[16]，后發(fā)現(xiàn)其存在分布廣泛，在細胞生長、炎癥、凋亡有關(guān)的許多基因表達中起著重要作用^[17]。目前有研究認為，NF-κB對細胞內(nèi)炎癥與免疫反應的基因表達起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用^[18]。有研究表明，NF-κB 是炎癥反應信號轉(zhuǎn)導通路的中樞之一^[19]，而TNF-α與ALI 的發(fā)病關(guān)系密切，其水平高低可直接反映病情的嚴重程度。大鼠失血性休克導致的ALI，主要是通過核因子（NF-κB）及轉(zhuǎn)錄因子（AP-1）的活化，增強 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-8等的基因轉(zhuǎn)錄，使上述物質(zhì)產(chǎn)生和釋放增多，進而再次激活 NF-κB。本研究發(fā)現(xiàn)致傷后SOD活性明顯降低。表明ALI過程中存在致炎物質(zhì)的釋放過度增強，因此筆者推測在這個強烈的炎癥過程中，可能存在相應的抗炎活性減弱及抗炎物質(zhì)合成或者釋放減少，導致抗炎與致炎的失平衡。最近發(fā)現(xiàn)GW0742激活PPAR-β的活性后，可調(diào)控炎癥因子的表達，參與炎癥反應^[20]，并能從轉(zhuǎn)錄水平抑制多種炎性介質(zhì)的基因表達。GW0742可能通過激活PPAR-β后，可能在一定程度上阻止了NF-κB的進一步活化，增強了SOD的活性，在臨床上表現(xiàn)為大鼠缺氧及呼吸窘迫癥狀較致傷組大鼠明顯改善^[21]。

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（收稿日期：2014-07-26）

（本文編輯：何小軍）

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