新斯的明拮抗老年患者術(shù)后肌松藥殘留阻滯作用的量效研究

陳志聰 史嘉華 鮑亞楠 廖長劍 黃紹農(nóng) 劉志恒

深圳市第二人民醫(yī)院麻醉科，廣東深圳 518035

肌松藥殘留阻滯作用是指患者術(shù)中使用肌松藥，在術(shù)后由于神經(jīng)肌肉功能尚未恢復(fù)至正常水平而造成呼吸、視覺、吞咽等功能受限的現(xiàn)象，可造成患者術(shù)后嚴(yán)重的呼吸功能障礙，直接威脅患者生命安全[1]。老年患者因生理功能減退、慢性疾病以及藥物分布容積和血漿清除率的改變等使肌松藥的代謝速率減慢，恢復(fù)時間明顯延長[2]。 因此老年患者的術(shù)后肌松藥殘留阻滯作用更應(yīng)引起足夠的重視。新斯的明被廣泛應(yīng)用于臨床拮抗非去極化肌松藥殘留阻滯作用，但老年患者使用新斯的明的合適劑量一直沒有很好定義。本研究擬在老年患者術(shù)后，使用不同劑量的新斯的明拮抗順阿曲庫銨的肌松藥殘留阻滯作用，觀察拮抗效果及相應(yīng)副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市第二人民醫(yī)院2013 年2～9 月在全麻下腹腔鏡膽囊摘除術(shù)的老年患者80 例。 入選標(biāo)準(zhǔn)：ASAⅠ或Ⅱ級；既往無心臟、肝臟、腎臟及神經(jīng)肌肉疾病史； 術(shù)前及術(shù)中未使用影響肌松藥阻滯效能的藥物； 術(shù)前無水電解質(zhì)紊亂， 無發(fā)熱； 體重指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2。 排除標(biāo)準(zhǔn)：腕部尺神經(jīng)表面有外傷或手術(shù)史； 近期使用干擾神經(jīng)肌肉興奮傳導(dǎo)的藥物如氨基甙類抗生素、苯妥英鈉等；既往有順式阿曲庫銨、新斯的明過敏史。 隨機分為4 組，每組各20例，按照術(shù)后當(dāng)4 個成串刺激比值 （train-of-four ratio，TOFR）恢復(fù)至0.5 時，分別單次給予生理鹽水、新斯的明5、10、20 μg/kg，相應(yīng)標(biāo)記為T0，T5，T10和T20組。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)， 患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。 各組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。 見表1。

表1 4 組患者一般情況比較（±s）

表1 4 組患者一般情況比較（±s）

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1.2 麻醉方法

所有患者入手術(shù)室后， 使用多功能監(jiān)護儀（GE Datex-Ohmeda S/5）監(jiān)測Ⅱ?qū)?lián)心電圖（ECG），無創(chuàng)動脈血壓（NIBP），脈搏血氧飽和度（SpO2）及鼻咽溫。 連接雙頻腦電指數(shù)（BIS）監(jiān)測。 麻醉誘導(dǎo)予靜脈靶控輸注丙泊酚，初始血漿靶控濃度為3 μg/mL，待患者意識消失后，啟動肌松監(jiān)測儀，進行自動定標(biāo)后開始持續(xù)記錄TOFR。然后靜脈注射順式阿曲庫銨（葛蘭素史克公司，英國）0.2 mg/kg，再緩慢（30～60 s）靜脈注射鹽酸瑞芬太尼0.5～1 μg/kg， 并予0.1～0.5 μg/（kg·min）持續(xù)泵注。 在TOFR 為0 時行氣管插管。 氣管插管成功后，所有患者行機械間歇性正壓通氣，通氣參數(shù)為潮氣量7～8 mL/kg，頻率12～15 次/min，控制呼末二氧化碳（PETCO2）在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）范圍內(nèi)。 術(shù)中靜脈輸注丙泊酚和瑞芬太尼維持麻醉，維持BIS 值40～60，維持NIBP 波動≤20%基礎(chǔ)血壓，HR 在40～90 次/min。 術(shù)中維持室溫在21～23℃，鼻咽溫36～37℃之間。 術(shù)中不追加順阿曲庫銨，手術(shù)結(jié)束前20 min 靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg 及布托啡諾1 mg 術(shù)后鎮(zhèn)痛。 手術(shù)結(jié)束時停止輸注丙泊酚及瑞芬太尼， 按分組予生理鹽水或者新斯的明靜脈注射。TOFR 恢復(fù)到1.0 后再觀察10 min，待患者清醒，呼吸恢復(fù)良好后拔除氣管導(dǎo)管。

1.3 肌松監(jiān)測

所有患者采用TOF-Watch SX 肌松監(jiān)測儀（歐加農(nóng)公司，愛爾蘭）監(jiān)測神經(jīng)肌肉功能。 麻醉誘導(dǎo)前，用酒精清潔皮膚后粘貼表面電極于尺神經(jīng)兩側(cè)，連接刺激導(dǎo)線。 用硅膠帶固定手掌式適配器，使拇指傳感器有200～300 g 前負荷。 除拇指外，固定余下四指及前臂。 啟動肌松監(jiān)測儀,選用4 個成串刺激（TOF）模式，頻率為2 Hz，波寬0.2 ms，每個成串刺激間隔15 s，自動定標(biāo)。 術(shù)中肌松監(jiān)測儀通過光纖及RS232 適配器與計算機USB 接口連接， 在計算機系統(tǒng)中應(yīng)用監(jiān)測程序（TOF-WATCH SX MONITOR Version 1.2.INT）持續(xù)監(jiān)測及記錄TOFR，直至TOFR 恢復(fù)至1.0 后10 min。整個監(jiān)測過程中維持掌側(cè)溫度在32～34℃。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄各組自注射新斯的明或者生理鹽水后TOFR 恢復(fù)到1.0 的時間，記錄在10 min 內(nèi)TOFR 恢復(fù)到1.0 的患者數(shù)量及計算其百分比，記錄拮抗前及拮抗后第3、5、10 分鐘的心率（HR）、血壓（BP）的變化，記錄術(shù)后6 h 惡心嘔吐發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0 對數(shù)據(jù)進行分析， 正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗。 計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4 組TOFR 恢復(fù)至1.0 的時間

與T0組[（19.1±1.0）min]比較，T5組及T10組TOFR恢復(fù)到1.0 的時間有所縮短[（17.2±1.12）、（15.9±1.3）min]，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。與T0組[（19.1±1.0）min]比較，T20組TOFR 恢復(fù)到1.0 的時間明顯縮短[（7.3±0.4）min]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 注射新斯的明或生理鹽水后10 min 內(nèi)，4 組TOFR 成功恢復(fù)至1.0 的百分率

與T0組3（15%）比較，T5組及T10組在10 min 內(nèi)TOFR 成功恢復(fù)到1.0 的百分率有所增加[5（25%），9（45%）]，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 與T0組[3（15%）] 比較，T20組10 min 內(nèi)TOFR 成功恢復(fù)到1.0的百分率顯著增加[18（90%）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 4 組HR 及MAP 比較

T20組HR 下降明顯，在第3、5、10 分鐘時與給藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），其中有4 例HR<60 次/min，需要使用阿托品糾正心動過緩。而T5、T10組HR 與給藥前比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P >0.05）。 4 組給藥前和給藥后MAP 的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 見表2。

表2 各組用藥前后HR 及MAP 變化（±s）

表2 各組用藥前后HR 及MAP 變化（±s）

注： 與同組給藥前比較，△P<0.05；HR： 心率；BP： 血壓；1 mm Hg=0.133 kPa

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2.4 4 組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較

T5、T10、T20組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率分別為15%、20%、15%，與T0組（15%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。

3 討論

目前腹腔鏡下膽囊切除手術(shù)多采取全身麻醉，為確保腹腔鏡手術(shù)過程中腹腔內(nèi)壓力＜12 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），以減少腹腔內(nèi)臟器的缺血再灌注損傷和炎性反應(yīng)，利于暴露術(shù)野，因此術(shù)中應(yīng)達到較深的肌松程度。 通常此類手術(shù)術(shù)程短小，但即使在誘導(dǎo)時給予單次插管劑量的 （3 ～4 倍ED95）的順式阿曲庫銨，術(shù)后也存在肌松藥殘留阻滯作用的可能[3]，可導(dǎo)致呼吸肌和咽部肌群無力，增加低氧血癥和反流誤吸風(fēng)險， 并可引起無力咳嗽，不能有效清除分泌物，而導(dǎo)致術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，明顯延長住院時間，增加術(shù)后的并發(fā)癥和病死率[4-5]，因此需要重視拮抗這類手術(shù)的肌松藥殘留阻滯作用。

隨著年齡的增長，老年患者肝腎功能降低，致使肌松藥物清除的速率減慢，半衰期延長，術(shù)后更易出現(xiàn)肌松藥殘留阻滯作用。 順阿曲庫銨因其代謝特點，接近80%通過Hoffman 降解， 對肝腎功能的依賴比其他肌松藥更少，因而適合老年患者應(yīng)用。 而即使是成年患者使用順阿曲庫銨， 術(shù)后仍有40%的患者需要拮抗肌松藥殘留作用，因此，對老年患者應(yīng)用順阿曲庫銨， 更應(yīng)重視其術(shù)后的肌松藥殘留阻滯作用的拮抗。

既往研究證實[6-7]，炎性反應(yīng)可以有效拮抗順阿曲庫銨的殘留阻滯作用， 減少肌松藥殘留帶來的危害。 炎性反應(yīng)由氨基甲酸和一組季銨組成，能與乙酰膽堿酯酶的催化部位發(fā)生靜電結(jié)合， 并通過氨基甲酸與膽堿酯酶共價結(jié)合從而暫時抑制乙酰膽堿酯酶，增加神經(jīng)肌肉接頭部乙酰膽堿的濃度，促進神經(jīng)肌肉興奮傳遞恢復(fù)正常。 靜脈注射新斯的明后，其作用通常在5～10 min 時表現(xiàn)明顯，10 min 時達高峰。在國內(nèi)專家共識中建議，在成年人術(shù)后，當(dāng)TOF 出現(xiàn)2 個反應(yīng)或者開始有自主呼吸時拮抗， 使用劑量從40～70 μg/kg，最大劑量5 mg。 如此劑量新斯的明對老年患者可能產(chǎn)生明顯的副作用如嚴(yán)重心動過緩，心律失常及冠狀動脈痙攣等嚴(yán)重并發(fā)癥， 限制了臨床上大劑量新斯的明在老年患者中的使用[8]。 此外，研究顯示，老年患者對新斯的明較成年人更為敏感，起效快，所需的劑量更小。 因此，選擇合適劑量的新斯的明拮抗老年患者術(shù)后肌松藥殘留阻滯作用尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，老年患者在TOFR 恢復(fù)到0.5時，給予20 μg/kg 劑量的新斯的明拮抗，TOFR 恢復(fù)到1.0 的時間縮短為 （7.3±0.4）min，10 min 內(nèi)TOFR 成功恢復(fù)到1.0 的百分率達90.0%， 這一結(jié)果與Fuchs-Buder 等[9]及Sauer 等[10]的研究 結(jié)果相似，也證實在輕度的肌松藥殘留的情況下 （如TOFR≥0.5），給予新斯的明20 μg/kg 可有效拮抗肌松藥的殘留阻滯作用。這一研究結(jié)果，為國內(nèi)專家共識建議的成年患者拮抗劑量的1/4～1/2，差別的主要原因可能在于拮抗的時機， 在專家共識中建議在TOF 出現(xiàn)2 個反應(yīng)或者出現(xiàn)自主呼吸就開始拮抗， 其肌松藥殘留的程度遠比TOFR 恢復(fù)到0.5 時的要深。 因此，在TOFR 恢復(fù)到0.5 的情況下，隨著更多神經(jīng)肌肉接頭功能的恢復(fù)，需要新斯的明劑量更少。 另外一方面，老年患者隨著年齡而伴隨的生理改變， 導(dǎo)致對新斯的明更為敏感， 也可能是小劑量新斯的明可有效拮抗肌松藥殘留阻滯作用的原因。 在更輕度的肌松藥殘留情況，如TOFR 恢復(fù)到0.7 等情況，拮抗所需的新斯的明合適的劑量是否可進一步減少， 或者需要更多研究證實。

臨床上常伍用阿托品治療新斯的明擬膽堿的副作用，劑量為新斯的明的半量或者三分之一[8]。本研究發(fā)現(xiàn)， 使用5 μg/kg 和10 μg/kg 劑量的新斯的明，并不影響心率。 隨著劑量增大，20 μg/kg 劑量的新斯的明，使心率變慢，該組別中只有4 例患者需要使用阿托品治療心動過緩，占該組別的20%。 鑒于應(yīng)用阿托品主要缺點是導(dǎo)致心率增快[11]，心臟做功和氧耗增加，并且增加老年患者術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙機會[12]。因此，對于老年患者使用小劑量新斯的明拮抗輕度肌松藥殘留作用時，是否需常規(guī)伍用阿托品或需進一步研究。

既往的研究認(rèn)為，新斯的明增加術(shù)后惡心嘔吐的風(fēng)險。但本次研究發(fā)現(xiàn)小劑量的新斯的明并不引起術(shù)后惡心嘔吐的增多，這一結(jié)果與一項薈萃分析[13]結(jié)果類似。 該薈萃分析認(rèn)為，新斯的明不增加術(shù)后惡心嘔吐風(fēng)險，因此不應(yīng)擔(dān)心新斯的明引發(fā)惡心嘔吐而不使用來拮抗肌松藥殘留阻滯作用。

在既往的文獻中，TOFR 0.9 多作為成功肌松拮抗的終點，但即使是TOFR 恢復(fù)到0.9，仍存在咽喉肌功能紊亂的風(fēng)險[14]，部分患者主訴吞咽困難，眼瞼下垂和視力模糊等不適。而且Capron 等[15]研究認(rèn)為加速度肌松監(jiān)測儀在TOFR 恢復(fù)到1.0 方可排除肌松殘余。 因此本次研究選取TOFR 恢復(fù)到1.0 為研究終點，盡可能確保老年患者術(shù)后通氣及氣道保護功能的充分恢復(fù)，以策安全。

本研究不足之處為僅在特定的時機 （TOFR 0.5）給予新斯的明拮抗肌松藥殘留作用，而在臨床麻醉過程中，準(zhǔn)確的拮抗肌松藥殘留作用往往不太現(xiàn)實。 一方面由于神經(jīng)肌肉傳遞功能的量化監(jiān)測遠未普及，正如Grayling 等[16]和Fuchs-Buder 等[17]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在英國和德國， 僅有10%～18%的麻醉醫(yī)生常規(guī)使用肌松監(jiān)測。 而另一方面，大部分的麻醉醫(yī)生在拔除氣管導(dǎo)管前，仍然主要依靠觀察患者的臨床表現(xiàn)，或通過睜眼抬頭、抬腿、緊握、咬力等測試判斷是否存在肌松殘余。 盡管如此，本研究提示，在老年患者術(shù)后，若通氣功能恢復(fù)，而出現(xiàn)吞咽困難，眼瞼下垂和視力模糊等癥狀，可以考慮給予小劑量（如20 μg/kg）的新斯的明拮抗肌松藥殘留作用。

綜上所述， 在老年患者腹腔鏡膽囊切除術(shù)后，當(dāng)TOFR 恢復(fù)至0.5 時， 使用20 μg/kg 新斯的明可有效的拮抗順式阿曲庫銨的殘留作用，但仍需注意拮抗后出現(xiàn)心動過緩的風(fēng)險。

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