高剪切制丸技術(shù)的研究與應(yīng)用進(jìn)展

莫傳麗， 劉雪梅 ， 陳建惠， 郭月紅

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧530001;2. 培力(南寧)藥業(yè)有限公司，廣西 南寧530007)

高剪切制丸是混合工藝與制丸工藝在同一個(gè)全封閉的混合槽內(nèi)一次性完成的制丸技術(shù)，其特點(diǎn)為混合效果好、生產(chǎn)效率高、顆粒球度佳、流動(dòng)性好、易清洗無(wú)污染、制劑含量穩(wěn)定、能耗低和節(jié)約時(shí)間的同時(shí)又滿(mǎn)足了GMP 的要求［1-2］。

根據(jù)團(tuán)聚體(agglomeration)的物理特性，可將其分為顆粒和小丸兩類(lèi):顆粒的形狀不規(guī)則，粒徑分布在0.1 ～2 mm之間;小丸的形狀為球形，粒徑分布在0.5 ～2 mm 之間［3］。因處方和工藝因素的不同，所制得團(tuán)聚體在物理性質(zhì)上會(huì)存在差異，將高剪切技術(shù)狹義地分為高剪切制粒技術(shù)和高剪切制丸技術(shù)。小丸的形成過(guò)程是物料先團(tuán)聚形成不規(guī)則的顆粒，顆粒再經(jīng)過(guò)摩擦擠壓最終形成球形的小丸，因此，制丸一般要經(jīng)過(guò)制粒步驟。

1 高剪切制丸技術(shù)的分類(lèi)

根據(jù)黏合劑的類(lèi)型和制備工藝的不同，制丸方法可分為濕法制丸、干法制丸和熔融制丸［3］。文獻(xiàn)報(bào)道，濕法制丸和熔融制丸的研究應(yīng)用相對(duì)常見(jiàn)。

濕法制丸的潤(rùn)濕劑一般是水、水溶液或有機(jī)溶劑，在常溫條件下制備，適用于對(duì)水穩(wěn)定性藥物的制備。

干法制丸的研究報(bào)道很少。由于工藝簡(jiǎn)單，成本低，操作次數(shù)少以及高處理量，滾壓是目前應(yīng)用最廣的干法制丸技術(shù)之一。然而，不是所有賦形劑都適合該技術(shù)，它對(duì)賦形劑的要求較高并且原輔料需要事先處理。另一種干法制丸技術(shù)是對(duì)藥物和賦形劑的混合原料直接擠壓，是制備泡騰片的理想技術(shù)。但是其應(yīng)用極其有限，僅用于有效成分不能制?；蚝薪Y(jié)晶水的情形。

熔融制丸的黏合劑是低熔點(diǎn)的共聚物，在黏合劑的熔點(diǎn)或更高的溫度工藝條件下進(jìn)行制備。對(duì)于遇水不穩(wěn)定、生物活性被破壞的藥物可考慮熔融法。如抗胃酸藥碳酸氫鈉遇水后會(huì)分解為碳酸鈉和二氧化碳，抗胃酸效果降低，以PEG2000 為熱熔黏合劑，用高剪切熔融制粒很好地保護(hù)了碳酸氫鈉抗胃酸的生物活性不被破壞［4］。而對(duì)于在制丸所需最低溫度下即不穩(wěn)定的藥物就不適合用熔融高剪切制丸。

在工藝上，熔融制丸具備著濕法制丸所不具有的優(yōu)勢(shì):熔融制丸用低熔點(diǎn)的共聚物取代水或有機(jī)溶劑作為黏合劑，無(wú)需干燥，無(wú)有機(jī)溶劑殘留、環(huán)境無(wú)污染，節(jié)省了時(shí)間和能耗［5］。二者在制劑工藝上各有優(yōu)勢(shì)與不足，可相互彌補(bǔ)。

2 設(shè)備

高剪切混合制粒機(jī)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，占地面積少，廣泛用于制藥、食品、清潔劑、農(nóng)業(yè)和化學(xué)制藥領(lǐng)域［6-8］。主要由混合槽、攪拌槳、剪切槳、溫度探頭和操作界面組成。根據(jù)工藝的需要，部分機(jī)械廠家還在混合槽外部加一個(gè)夾套，可根據(jù)工藝的需要選擇通入蒸氣、熱水或冷卻水對(duì)物料進(jìn)行加熱或冷卻，因此該設(shè)備可用于濕法制丸和熔融制丸。

目前有臥式和立式兩種，以臥式高剪切混合制粒機(jī)應(yīng)用為主。臥式高剪切混合制粒機(jī)的攪拌槳安裝于混合槽下面伸出的立軸上，與槽底形成較小的間隙，槳葉的特殊曲面能確保將物料充分翻騰、無(wú)死角;而位于鍋壁水平軸的剪切槳與攪拌槳同時(shí)旋轉(zhuǎn)可產(chǎn)生渦流，使物料被充分混合、翻動(dòng)及碰撞，此時(shí)處于物料翻動(dòng)必經(jīng)區(qū)域的剪切槳可將團(tuán)狀物料充分打碎成顆粒。同時(shí)，物料在三維運(yùn)動(dòng)中，顆粒之間的擠壓、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使顆粒磨擦更均勻、細(xì)致，最終形成穩(wěn)定球狀顆粒［1-2］。攪拌槳的幾何形狀對(duì)顆粒質(zhì)量的影響很重要，Smith 等［9］將傾斜角11°的葉片換成平板，顆粒破損顯著減少，提出在工業(yè)設(shè)備設(shè)置上，選擇正確的攪拌槳類(lèi)型和形狀，有時(shí)比調(diào)整攪拌槳轉(zhuǎn)速能更有效地控制顆粒質(zhì)量的觀點(diǎn)。

3 制丸機(jī)制

雖然濕法高剪切制丸和熔融高剪切制丸的工藝存在差異，但二者的制丸機(jī)制是相似的，一般分為三個(gè)階段［3］:潤(rùn)濕和成核;合并和增長(zhǎng);磨損和破裂。二者的區(qū)別在于濕法制丸的黏合劑在常溫下是液態(tài)可起到黏結(jié)物料的作用，而熔融制丸的黏合劑在室溫條件下為固態(tài)，要經(jīng)加熱或攪拌摩擦產(chǎn)熱至熔程才開(kāi)始熔化成液態(tài)發(fā)揮液架橋的作用，第一個(gè)階段潤(rùn)濕和成核的前提是黏合劑從固態(tài)受熱轉(zhuǎn)變成具有一定黏度的液態(tài)。

3.1 潤(rùn)濕和成核 成核是黏合劑液滴濕潤(rùn)物料粉末表面并在粉末間形成液架橋，形成疏松、多孔或緊實(shí)小顆粒的階段。根據(jù)黏合劑液滴粒徑大小以及黏度大小，有兩種成核機(jī)制［10］，分散和浸沒(méi)，見(jiàn)圖1。

圖1 形成核心的兩種機(jī)制

分散成核機(jī)制的條件是黏合劑液滴的粒徑小于粉末，液滴鋪展包裹在粉末的表面，粉末間通過(guò)黏合劑形成液架橋黏結(jié)成核心，以分散機(jī)制形成的核心，核內(nèi)裹有空氣而形成很多孔隙，結(jié)構(gòu)較疏松。當(dāng)黏合劑液滴粒徑大于粉末粒徑時(shí)，粉末從黏合劑液滴表面慢慢浸沒(méi)入液滴內(nèi)部，形成的核心幾乎無(wú)孔隙，硬度大，此為浸沒(méi)成核機(jī)制。另外，黏度和攪拌速度對(duì)成核機(jī)制也有一定影響，在高黏度和低攪拌轉(zhuǎn)速條件下，黏合劑難分散，以浸沒(méi)成核機(jī)制為主;相反地，低黏度和高攪拌速度條件下主要為分散成核機(jī)制［10-11］。通常兩種成核機(jī)制是同時(shí)存在的，會(huì)根據(jù)處方及工藝的差異以其中一種為主要成核機(jī)制。

3.2 合并和增長(zhǎng) 合并指核心之間通過(guò)形變合并到一起，粒徑逐漸變大，核心數(shù)目逐漸減少;而增長(zhǎng)是粉末或小顆粒黏附在核心表面使顆粒粒徑變大，而數(shù)目一般不變，增長(zhǎng)是核心完成合并后，在攪拌力的作用下顆粒的密度變大，孔徑和孔隙數(shù)目的減少促進(jìn)黏合劑由內(nèi)部向表面轉(zhuǎn)移，顆粒的液相飽和度增加，顆粒的表面塑性提高，易于粉末或小顆粒黏附［3］。由于顆粒的粒徑增長(zhǎng)機(jī)制不同，因此形成的顆粒性質(zhì)也有所差異。Le 等［11］研究發(fā)現(xiàn)即使同一批次，同樣制粒時(shí)間，粒徑大小一致的顆粒，以合并機(jī)制形成的顆粒比增層形成的顆?？紫抖啵捕刃?，黏合劑用量少，崩解快。

3.3 磨損和分裂 在整個(gè)制丸過(guò)程中，物料是處于渦流運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，顆粒與攪拌槳、剪切槳、容器壁以及顆粒之間是不停地進(jìn)行碰撞摩擦的，在撞擊力和摩擦力的作用下，顆粒的棱角被磨平形成小球狀顆粒，而粒徑較大的顆粒在高速剪切槳的作用下打碎成小兩個(gè)或多個(gè)小顆粒，阻止顆粒的無(wú)限增長(zhǎng)最終形成大丸，在一定的制備時(shí)間可控制顆粒的粒徑分布在一定范圍之內(nèi)。在制粒過(guò)程中，顆粒表面塑變性好以及有規(guī)律的分裂和磨損，有助于制備表面光滑，球形度好的小丸［3］。

4 黏合劑

制備高質(zhì)量的小丸對(duì)黏合劑的要求較高，主要體現(xiàn)在黏合劑的黏度以及處方用量。黏度高的黏合劑制備的微丸硬度大，顆粒有足夠的硬度抵抗剪切力的作用，不易被打碎，粒徑分布窄;黏度低的黏合劑制得的顆粒塑性好，容易制得球形度好的顆粒，但黏度太低，型變性太好，在高剪切力作用，微丸為橢圓形［12-13］。黏合劑的處方用量一般占物料質(zhì)量的10% ～30%［3］，黏合劑的處方用量越高，制得顆粒的硬度越大［4］，孔隙越少，平均粒徑越大。可是用量過(guò)多有可能導(dǎo)致“過(guò)濕”現(xiàn)象的產(chǎn)生，易形成大團(tuán)塊或黏鍋壁，最終實(shí)驗(yàn)失敗。

4.1 濕法制丸黏合劑的選擇 濕法制丸的黏合劑一般為水、黏合劑水溶液或各種濃度的有機(jī)溶劑，以灌入或噴入的方式加入。對(duì)于遇水會(huì)誘發(fā)黏性的藥物，用水做黏合劑即可，而對(duì)于部分遇水黏性太高的藥物，可用一定濃度的有機(jī)溶劑，降低藥物的黏度，如乙醇、甘油［14］;對(duì)于部分無(wú)黏性的藥物，可用黏合劑水溶液，如HPMC HPC 水溶液［14-16］，高分子量的HPMC 和低滲透的尤特奇水分散體除了在制備中作為黏合劑，還具阻止藥物釋放的作用，可用于緩控釋制劑的制備。

4.2 熔融制丸黏合劑的選擇 用于熔融制丸的的黏合劑應(yīng)具備以下性質(zhì):低熔點(diǎn);經(jīng)反復(fù)熱處理，理化性質(zhì)不改變;有較寬的熔融態(tài)轉(zhuǎn)變溫度范圍;熔融態(tài)時(shí)有理想的黏度。比較適合用于熔融制粒的黏合劑的熔程范圍一般為50 ～100 ℃。如果黏合劑的熔點(diǎn)低于50 ℃，樣品在加工和貯存的過(guò)程中會(huì)易于軟化、熔融以及黏附;另一方面，熔點(diǎn)太高的黏合劑也不適合，由于要達(dá)到很高的溫度才能使黏合劑熔融，此時(shí)藥物存在熱不穩(wěn)定的可能性［3］。據(jù)報(bào)道［17-18］，熔融制丸的黏合劑用量一般低于15%，如果黏合劑用量太高，在制備微丸時(shí)，黏合劑熔化時(shí)液體量過(guò)多，導(dǎo)致“過(guò)濕”現(xiàn)象的產(chǎn)生，制丸工藝難以控制。

用于熔融高剪切制丸的黏合劑可分為親水性黏合劑和疏水性黏合劑兩大類(lèi)。親水性黏合劑有聚乙二醇［19-20］和泊洛沙姆［21］，可用于速釋微丸的制備，在藥物釋放過(guò)程中起到致孔的作用。疏水性黏合劑有甘油酯［17］，硬脂酸［22］，蠟類(lèi)［23］和十六醇［24］，可用于緩釋微丸的制備，制得的小丸具有不易吸潮的特性［18，25］。黏合劑的加入方式有3種［26］:1)灌入法，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，將熔融態(tài)的黏合劑倒入到混合槽里粉末的表面;2)噴入法，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，將熔融態(tài)的黏合劑霧化成小液滴加入到混合槽里粉末的表面;3)內(nèi)熔法，固態(tài)黏合劑與物料粉末一起加入混合槽里，通過(guò)夾套加熱，在攪拌槳和剪切槳攪拌狀態(tài)下，黏合劑逐漸熔融。在制粒剛開(kāi)始，以噴入方式加入的黏合劑液滴粒徑小，比灌入和內(nèi)熔方式加入的分布要均勻，但隨著制粒時(shí)間的延長(zhǎng)，在攪拌槳和剪切槳攪拌的作用下，3 種加入方式加入的黏合劑分布均勻性均無(wú)明顯差異。內(nèi)熔法是3 種黏合劑加入方式中最簡(jiǎn)便也是目前最常用的熔融高剪切制丸的黏合劑加入方式。

5 工藝因素對(duì)微丸性質(zhì)的影響

高剪切制丸的主要工藝因素有攪拌槳轉(zhuǎn)速、剪切槳轉(zhuǎn)速和制粒時(shí)間，熔融制丸則多一個(gè)溫度因素。

5.1 攪拌速度 攪拌槳的轉(zhuǎn)速范圍一般為100 ～500 r/min，對(duì)物料的混合以及制粒起最主要作用的是攪拌槳，因此攪拌速度對(duì)顆粒的粒徑、圓整度、孔隙、硬度、溶解性等起主要影響作用。因此，Pathare 等［27］認(rèn)為攪拌轉(zhuǎn)速是影響顆粒特性的最主要工藝參數(shù)。

以水為黏合劑在攪拌轉(zhuǎn)速為150 ～650 r/min 范圍，隨著轉(zhuǎn)速的增加，平均粒徑減小，溶解度減慢;在轉(zhuǎn)速250 r/min 制得的顆粒圓整度最好;轉(zhuǎn)速?gòu)?50 r/min 增加至250 r/min，孔隙減少，硬度增加，但從250 r/min 增加至650 r/min，孔隙增加，硬度減小。此外，攪拌轉(zhuǎn)速對(duì)顆粒表面光滑度也有影響，以HPC 為黏合劑，650 r/min 制備的顆粒表面比低轉(zhuǎn)速制得的顆粒表面光滑很多，150 r/min制得的顆粒表面很粗糙，有棱角［28］。

5.2 剪切速度 剪切槳的的轉(zhuǎn)速范圍為1 000 ～3 000 r/min，主要作用是把大團(tuán)塊打碎，阻止顆粒粒徑無(wú)限增加，使顆粒粒徑保持在一定范圍內(nèi)。因此，剪切槳的轉(zhuǎn)速越大，制得顆粒的粒徑越小，一般在制粒初始階段選擇較低的剪切轉(zhuǎn)速，避免物料在未形成具有一定粒徑的顆粒時(shí)就被打碎，在制粒后期可調(diào)大轉(zhuǎn)速，抑制團(tuán)塊的形成。

5.3 制丸時(shí)間 制丸時(shí)間越長(zhǎng)，顆粒擠壓得更緊實(shí)，孔隙越少，硬度越大，圓整度也越好，平均粒徑越大，但是顆粒粒徑增加到一定值，就會(huì)被剪切槳打碎，因此隨著時(shí)間的繼續(xù)延長(zhǎng)，粒徑會(huì)分布在一定的范圍而不會(huì)無(wú)限的增長(zhǎng)。文獻(xiàn)［29］以淀粉和乳糖的比例為23 ∶77，16%的HPC 水溶液為黏合劑，在攪拌槳轉(zhuǎn)速為350 r/min 的攪拌作用下，制粒時(shí)間為9 min 和15 min 的顆粒硬度分別0.75 MPa 和0.88 MPa。

制丸終點(diǎn)為制丸結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)于高剪切制丸，終點(diǎn)的判斷是整個(gè)制丸工藝的關(guān)鍵，影響著小丸的質(zhì)量和收率，甚至決定著實(shí)驗(yàn)的成敗。查閱有關(guān)文獻(xiàn)，目前多用于監(jiān)測(cè)終點(diǎn)的方法有能量消耗［19-30］和攪拌槳扭矩［6］，可通過(guò)能量消耗和攪拌槳扭矩的變化來(lái)判斷小丸處于哪個(gè)形成階段。制粒過(guò)程能量消耗曲線變化可分為4 個(gè)階段:1)固體物料表面被液體黏合劑潤(rùn)濕，能耗幾乎沒(méi)變化;2)粉末間形成液架橋，處于合并和增長(zhǎng)階段，能耗增加;3)液態(tài)黏合劑填充顆?？紫兑约斑w移至表面，能耗處于平穩(wěn)期;4)當(dāng)液相飽和度增加到80% ～100%，顆粒表面塑變形提高，能耗顯著增加。用攪拌槳扭矩曲線圖記錄高剪切制丸工藝整個(gè)過(guò)程，曲線圖描繪了制粒和制丸兩個(gè)階段:在開(kāi)始的制粒階段，曲線是上升的，直到達(dá)到最大值時(shí)開(kāi)始下降，這個(gè)最大值意味著已達(dá)到制粒終點(diǎn)同時(shí)代表著開(kāi)始制丸，制丸階段曲線趨于平穩(wěn)，當(dāng)曲線出現(xiàn)嚴(yán)重波動(dòng)時(shí)，表示已達(dá)到制丸終點(diǎn)。

5.4 溫度 溫度是熔融高剪切制丸的一個(gè)重要工藝參數(shù)，包括輸入溫度和物料溫度，物料溫度受輸入溫度以及攪拌速度的影響。物料溫度的控制是熔融高剪切制丸成敗的關(guān)鍵因素。一般根據(jù)選用的黏合劑的熔程來(lái)決定物料溫度，當(dāng)物料溫度達(dá)到黏合劑的熔程范圍時(shí)，黏合劑呈熔融態(tài)起到黏附造粒的作用。物料溫度影響?zhàn)ず蟿┑酿ざ群鸵合囡柡投龋ず蟿┑酿ざ扰c溫度呈反比的關(guān)系，隨著物料溫度的升高，黏度越低，塑變性好，制得顆粒表面越光滑，液相飽和度也隨之增加，小丸的粒徑增加［6，31］。適當(dāng)?shù)奈锪蠝囟仁琼樌M(jìn)行制丸工藝的前提，當(dāng)物料溫度低于黏合劑的熔程，黏合劑不能軟化熔融，就不能滿(mǎn)足發(fā)揮黏合劑的作用;物料溫度太高，黏合劑液相飽和度過(guò)高，易出現(xiàn)“過(guò)濕”現(xiàn)象，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。

此外，滾圓機(jī)的填料量對(duì)小丸性質(zhì)也有一定的影響。Mangwandi 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在同一混合槽內(nèi)，填料量從31%增加到42%，制得顆粒的平均粒徑變小，孔隙減少，硬度增加，崩解時(shí)間延長(zhǎng)。

6 高剪切制丸技術(shù)的應(yīng)用研究進(jìn)展

選擇親水親脂性不同的輔料，用高剪切制丸法可制備出具有提高難溶性藥物溶解度的溶出速度和生物利用度的速釋制劑，也可制備以減慢藥物的釋放達(dá)到降低血藥濃度的緩釋制劑。Ochoa 等［33］用茶堿為模型藥，分別以親水性PEG6000 和疏水性的單硬脂酸甘油酯為黏合劑制備成顆粒后壓片，結(jié)果為用單硬脂酸甘油酯為黏合劑片劑的藥物釋放顯著比用PEG6000 的慢。以疏水性的黏合劑還可制備出具有阻止藥物與外界水份接觸的防潮制劑。

6.1 速釋制劑 處方中加入崩解劑如羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)等使顆粒崩解釋放藥物，或選擇親水性的輔料如十八醇、聚乙二醇和吐溫類(lèi)，遇水易溶解使小丸內(nèi)形成諸多孔道，與溶劑接觸的表面積增加從而增加藥物的溶出速率。當(dāng)用熔融高剪切制粒技術(shù)時(shí)，這類(lèi)輔料就可作為黏合劑，用于水敏感的藥物制劑制備。

Passerini 等［21］以二類(lèi)藥物吡喹酮(PZQ)為模型藥，分別用PEG4000 和poloxamer 188 為黏合劑的兩個(gè)處方，用熔融高剪切技術(shù)制得的制劑，其藥物的體外溶出速率均顯著增加。

6.2 緩釋制劑 緩釋制劑一般選用水不溶的輔料如乙基纖維素(EC)、高黏度的羥丙甲基纖維素(HPMC)和丙烯酸樹(shù)脂等?；蜻x擇疏水性低熔點(diǎn)輔料如硬脂酸、固體石蠟和單硬脂酸甘油酯［34］等，這類(lèi)輔料在處方中的作用是延緩藥物的釋放(即阻滯劑)，當(dāng)用到熔融高速攪拌制粒工藝時(shí)，這類(lèi)輔料就起黏合劑的作用。用熔融高剪切制粒技術(shù)制備水溶性藥物制劑時(shí)，由于藥物溶解度大、高滲透性，要制備成緩釋制劑所需要的阻滯劑用量一般情況下要增加，也可以同時(shí)選擇兩種或兩種以上的阻滯劑，以增加工藝的可行或緩釋效果。

Hamdani 等［17］以水溶性的鹽酸去氧腎上腺素為模型藥，結(jié)合Precirol ?ATO5 (熔程46 ～54 ℃)和Compritol ?888 (熔程67 ～72 ℃)，將物料溫度控制在50 ℃附近，Precirol?ATO5 熔化起黏合劑的作用，而Compritol ?888 不熔化，有效避免液體過(guò)多出現(xiàn)“過(guò)濕”現(xiàn)象，又增強(qiáng)了延緩藥物釋放的作用。許諳等［35］以降血糖藥鹽酸二甲雙胍為模型藥，山崳酸甘油酯為黏合劑和緩釋骨架材料，在高效混合制粒機(jī)中經(jīng)加熱熔融顆粒壓成的緩釋片，具有明顯的緩釋特征，體外釋藥過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型。

除了選擇疏水性共聚物為緩釋成分外，還可選擇低熔點(diǎn)共聚物和水難溶性或水不溶性輔料制備緩釋微丸。Ochoa等［36］用PEG6000 為熱熔黏合劑，HPMC-K4M 為藥物釋放阻滯劑，制備了洛伐他丁緩釋制劑，其藥動(dòng)學(xué)和體外的釋放度與上市緩釋產(chǎn)品無(wú)顯著差異。

6.3 防潮制劑 有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)選用疏水性黏合劑，用熔融高剪切技術(shù)制備的微丸具有一定防潮作用。原理是小丸的表面包裹著一層疏水性的黏合劑，隔離了空氣中水分與藥物的接觸，從而達(dá)到防潮的目的。

Kowalski 等［25］用熔融高剪切制丸技術(shù)，以易吸潮藥物二肽酰肽酶Ⅳ為模型藥，親脂性輔料氫化蓖麻油和硬脂酸的混合物作為黏合劑，制得微丸表面包裹著一層疏水性薄膜，將易吸潮的二肽酰肽酶Ⅳ與空氣中的水汽隔離開(kāi)，防止藥物與水分接觸而吸潮。

7 總結(jié)及展望

高剪切制丸與其他制丸技術(shù)相比，具有省工序、操作簡(jiǎn)單、快速、能耗低、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有廣泛應(yīng)用價(jià)值的制劑技術(shù)。熔融高剪切制丸技術(shù)是在濕法高剪切制丸技術(shù)的基礎(chǔ)上改進(jìn)而來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，與濕法高剪切制丸相比，溫度是一個(gè)更為關(guān)鍵的工藝參數(shù)，通過(guò)影響?zhàn)ず蟿┑奈锢硇再|(zhì)間接影響著小丸的質(zhì)量。該技術(shù)制備的小丸表面包裹著黏合劑，形成一層衣膜，根據(jù)選擇的黏合劑的性質(zhì)，無(wú)需再進(jìn)一步包衣，可制備出各種功能的微丸如掩味，口服分散體和結(jié)腸釋藥系統(tǒng)等，使制備程序簡(jiǎn)便、快捷，避免傳統(tǒng)包衣用水和有機(jī)溶劑造成溶劑殘留，污染環(huán)境，制備成本高和生產(chǎn)周期長(zhǎng)的缺點(diǎn)。時(shí)至現(xiàn)今，雖已有很多的國(guó)外實(shí)驗(yàn)性文獻(xiàn)報(bào)道了用熔融高剪切制粒和制丸的成功例子，但對(duì)工藝穩(wěn)定性的控制還不是很成熟，這也許是至今尚未將熔融高剪切制丸技術(shù)廣泛用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的原因之一。近年來(lái)，中國(guó)也有少數(shù)工作者對(duì)熔融高剪切制丸進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)性研究［34-35，37-38］，表明該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)逐漸引起了國(guó)內(nèi)學(xué)者的關(guān)注。其中熔融高剪切制丸能克服和彌補(bǔ)濕法高剪切制丸的不足，具有一定的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值，寄希望國(guó)內(nèi)藥物制劑研究工作者對(duì)其相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行更加全面、深入的研究，使該技術(shù)在生產(chǎn)口服固體制劑領(lǐng)域能得以實(shí)際應(yīng)用。

［1］ 李 毅. 小型高速混合制粒機(jī)測(cè)控系統(tǒng)的軟件設(shè)計(jì)［J］.電腦知識(shí)與技術(shù)，2011，7(20):4877-4878.

［2］ 陳永興. 固體制劑制備中制粒關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展［J］. 機(jī)電信息·中國(guó)制藥裝備，2012，11(11):12-14.

［3］ Parikh D M. Handbook of pharmaceutical granulation technology. Melt granulation and pelletization ［M］. 2th ed. Boca Raton:Taylor ＆ Francis，2005:191-429.

［4］ Bajdik J，Korbely A，Pintye-Hodi K. Evaluation of phenomena occurring during the preparation of matrix granules by the hot melt technique［J］. J Therm Anal Calorim，2011，104(1):241-247.

［5］ Yang D，Kulkarni R，Behme R J，et al. Effect of the melt granulation technique on the dissolution characteristics of griseofulvin［J］. Int J Pharm，2007，329(1-2):72-80.

［6］ Bukovec T，Kroselj V，Turk S，et al. Optimization of melt pelletization in a high shear mixer［J］. Int J Pharm，2009，381(2):192-198.

［7］ Pathare P B，Bas N，F(xiàn)itzpatrick J J，et al. Effect of high shear granulation process parameters on the production of granola cereal aggregates［J］. Biosystems Engineering，2011，110(4):473-481.

［8］ Nakamura H，Miyazaki Y，Sato Y，et al. Numerical analysis of similarities of particle behavior in high shear mixer granulators with different vessel sizes［J］. Adv Powder Technol，2009，20(5):493-501.

［9］ Smith R M，Liu L X，Litster J D. Breakage of drop nucleated granules in a breakage only high shear mixer［J］. Chem Eng Sci，2010，65(21):5651-5657.

［10］ Sch?fer T，Mathiesen C. Melt pelletization in a high shear mixer. Ⅸ. Effects of binder particle size［J］. Int J Pharm，1996，139(1/2):139-148.

［11］ Le P K，Avontuur P，Hounslow M J，et al. A microscopic study of granulation mechanisms and their effect on granule properties［J］. Powder Technol，2011，206(1/2):18-24.

［12］ Sch?fer T. Growth mechanisms in melt agglomeration in high shear mixers［J］. Powder Technol，2001，117(1/2):68-82.

［13］ Schafer T，Mathiesen C. Melt pelletization in a high shear mixer. VIII. Effects of binder viscosity［J］. Int J Pharm，1996，139(1/2):125-138.

［14］ Lee A C S，Sojka P E. Drop impact and agglomeration under static powder bed conditions［J］. AIChE J，2012，58(1):79-86.

［15］ Osborne J D，Sochon R P J，Cartwright J J，et al. Binder addition methods and binder distribution in high shear and fluidized bed granulation［J］. Chem Eng Res Des，2011，89(5A):553-559.

［16］ Guo Z，Ma M G，Hao Y R，et al. An investigation on the correlation between drug dissolution properties and the growth behaviour of granules in high shear mixer［J］. J Pharm Pharmacol，2011，63(12):1548-1558.

［17］ Hamdani J，Moes A J，Amighi K. Development and evaluation of prolonged release pellets obtained by the melt pelletization process［J］. Int J Pharm，2002，245(1/2):167-177.

［18］ Thies R，Kleinebudde P. Melt pelletisation of a hygroscopic drug in a high shear mixer. Part 2. Mutual compensation of influence variables［J］. Eur J Pharm Sci，2000，10 (2):103-110.

［19］ Sch?fer T. Melt pelletization in a high shear mixer. Ⅵ. Agglomeration of a cohesive powder［J］. Int J Pharm，1996，132(1/2):221-230.

［20］ Passerini N，Calogera G，Albertini B. Melt granulation of pharmaceutical powders:A comparison of high-shear mixer and fluidized bed processes［J］. Int J Pharm，2010，391(1/2):177-186.

［21］ Passerini N，Albertini B，Perissutti B，et al. Evaluation of melt granulation and ultrasonic spray congealing as techniques to enhance the dissolution of praziquantel［J］. Int J Pharm，2006，318(1/2):92-102.

［22］ Grassi M，Voinovich D，Moneghini M，et al. Preparation and evaluation of a melt pelletized paraetamol/stearic acid sustained release delivery system［J］. J Controlled Release，2003，88(3):381-391.

［23］ Shiino K，Iwao Y，F(xiàn)ujinami Y，et al. Preparation and evaluation of granules with pH-dependent release by melt Granulation［J］. Int J Pharm，2012，431(1/2):70-77.

［24］ Biswal S，Sahoo P，Murthy P N，et al. Production variables affecting characteristics of pellets in melt pelletization with wax combination in a laboratory scale spheronizer［J］. Acta Pharma，2009，59(2):199-210.

［25］ Kowalski J，Kalb O，Joshi Y M，et al. Application of melt granulation technology to enhance stability of a moisture sensitive immediate-release drug product［J］. Int J Pharm，2009，381(1):56-61.

［26］ Knight P C，Instone T ，Pearson J M K，et al. An investigation into the kinetics of liquid distribution and growth in high shear mixer agglomeration［J］. Powder Technol，1998，93 (7):246-257.

［27］ Pathare P B，Bas N，F(xiàn)itzpatrick J J，et al. Effect of high shear granulation process parameters on the production of granola cereal aggregates［J］. Biosystems Engineering，2011，110(4):473-481.

［28］ Mangwandi C，Adams M J，Hounslow M J，et al. Effect of impeller speed on mechanical and dissolution properties of highshear granules［J］. Chem Eng J，2010，164(2/3):305-315.

［29］ Mangwandi C，Adams M J，Hounslow M J，et al. An investigation of the influence of process and formulation variables on mechanical properties of high shear granules using design of experiment［J］. Int J Pharm，2012，427(2):328-336.

［30］ Betz G，Burgin P J，Leuenberger H. Power consumption measurement and temperature recording during granulation［J］. Int J Pharm，2004，272(1/2):137-149.

［31］ Schaefer T，Mathiesen C. Melt pelletization in a high shear mixer. VII. Effects of product temperature［J］. Int J Pharm，1996，134(1/2):105-117.

［32］ Mangwandi C，Adams M J，Hounslow M J，et al. Effect of batch size on mechanical properties of granules in high shear granulation［J］. Powder Technol，2011，206(1/2):44-52.

［33］ Ochoa L，Igartua M，Hernández R M，et al. In vivo evaluation of two new sustained release formulations elaborated by one-step melt granulation:Level A in vitro-in vivo correlation［J］. Eur J Pharm Biopharm，2010，75(2):232-237.

［34］ 孟祥磊，王洪光，劉會(huì)芹，等. 高速熔融攪拌法制備卡托普利緩釋微丸及體外釋放度［J］. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(6):475-477.

［35］ 許 諳，孫丹青. 熔融制粒法制備鹽酸二甲雙胍緩釋片［J］. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30(7):758-762.

［36］ Ochoa L，Igartua M，Hernandez R M，et al. Novel extendedrelease formulation of lovastatin by one-step melt granulation:in vitro and in vivo evaluation［J］. Eur J Pharm Biopharm，2011，77(2):306-312.

［37］ 何明霞，李 娟，王 康，等. 高速混合制粒機(jī)制粒過(guò)程［J］. 化學(xué)工程，2009，37(4):35-37.

［38］ 孟祥磊，王洪光. 熔融高速攪拌法制備雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的研究［J］. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2009，26(8):641-644.