1例成人神經(jīng)母細胞瘤的臨床診治分析

曹嫣娜 閆 杰 王會娟

1 病歷摘要

患者女，28歲，于入院前3個月妊娠6個月時開始自覺陣發(fā)性胸壁及背部疼痛，雙下肢無力，無胸悶憋氣、咳嗽、發(fā)熱等不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為妊娠晚期子宮壓迫所致，未予檢查治療。其后癥狀進行性加重，于2013年4月5日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖腹產(chǎn)手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)截癱癥狀，大小便失禁，雙下肢不能活動。至北京中日友好醫(yī)院檢查CT示T7水平椎管內(nèi)及椎旁軟組織腫物，右后縱隔、右側(cè)胸腔軟組織結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤結(jié)節(jié)，右側(cè)少量胸水，左側(cè)胸膜局限性增厚，左側(cè)鎖骨上窩、縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左額頂葉占位，鄰近骨質(zhì)吸收破壞，雙側(cè)頂骨多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移病變；腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）128 ng/mL，于2013年4月15日CT引導(dǎo)下行右后縱隔腫物穿刺活檢，病理診斷為結(jié)節(jié)性節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤，伴有部分出血、變性與灶性壞死。切片經(jīng)本院病理科會診考慮神經(jīng)母細胞瘤（中度分化，圖1）。遂以縱隔神經(jīng)母細胞瘤4期收住入院，入院時查體患者一般情況尚好，體溫不高，精神飲食好，臥床，雙下肢無運動功能，肌力0級，痛溫覺等淺感覺消失，位置覺等深感覺存在，皮溫皮色正常，生理反射減弱，雙側(cè)病理反射陽性。入院后檢查ECT可見顱骨、胸骨、胸椎5、10、兩肋多處、雙側(cè)髖骨、左肱骨上段、右側(cè)橈骨、右股骨下段異常放射性濃集，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移（圖2）。骨髓穿刺可見GD2染色陽性細胞占22%，N-MYC基因擴增陰性（圖3），NSE 116.4 ng/L，VMA 51.13 mg/24 h，臨床診斷縱膈神經(jīng)母細胞瘤4期全身廣泛轉(zhuǎn)移。予全身化療OPEC（DDP+CTX+VDS+VP-16）、OPAC（DDP+CTX+VDS+E-ADM）、高危 A（DDP+CTX+VDS+VP-16）、B（IFO+CBP+EADM）方案交替，共已完成9個療程，同時予帕米磷酸二鈉對抗骨轉(zhuǎn)移灶治療，治療經(jīng)過及復(fù)查結(jié)果（表1）?；颊唠p下肢感覺功能恢復(fù)，肌力3級，連續(xù)監(jiān)測腫瘤標(biāo)記物NSE進行性降低至21.61 ng/L，骨髓穿刺GD2染色陽性細胞計數(shù)48/200萬，復(fù)查強化CT左額頂部及左顳部占位有所減小，后縱隔及左前縱隔結(jié)節(jié)、腫物較前縮小，右側(cè)胸腔積液較前減少，左鎖骨上下淋巴結(jié)較前略縮小，余無顯著變化。ECT示原右后10肋病灶區(qū)放射性攝取較前減低，左髖骨病灶放射性攝取較前增高，其余諸骨影響大致同前（圖3）。

圖1 縱隔腫物穿刺活檢病理切片及免疫組化Figure 1 Pathologic and immunohistochemical examination of mediastinal tumor

圖2 影像學(xué)檢查治療前后效果對照Figure 2 Treatment effect comparison by imaging examination

圖3 骨髓穿刺檢查腫瘤細胞結(jié)果Figure 3 Results of bone marrow biopsy

表1 患者治療經(jīng)過及臨床效果評價Table 1 Treatment and clinical effect assessment of patients

2 討論要點

1）結(jié)合該患者診斷、治療情況分析成人神經(jīng)母細胞瘤相關(guān)影像、病理、治療等特征；2）多學(xué)科協(xié)作探討后續(xù)治療方案。

3 臨床討論

肖建宇主任醫(yī)師（影像診斷科）：神經(jīng)母細胞瘤是兒童期常見惡性腫瘤，好發(fā)部位為腎上腺及交感神經(jīng)鏈，腫瘤多為軟組織密度實性腫塊，增強掃描顯示中到重度強化，可因內(nèi)部出血、壞死而顯示不均質(zhì)，不均勻分布的沙礫樣或斑片樣鈣化是其重要影像學(xué)特征。結(jié)合本病例為右后縱隔腫物，內(nèi)部信號不均質(zhì)，呈結(jié)節(jié)樣堆積，伴有沙礫樣鈣化，有囊變表現(xiàn)，顱骨轉(zhuǎn)移病灶顯示明顯骨質(zhì)破壞，可見硬腦膜受擠壓強化，而非腦實質(zhì)受累。治療后復(fù)查顯示囊性變增多，提示化療致腫瘤壞死，為治療后好轉(zhuǎn)表現(xiàn)。單從原發(fā)病灶影像特征看，成人病例首先鑒別診斷考慮為肉瘤，且以軟骨肉瘤較多見，但后縱隔腫瘤常為神經(jīng)來源，且結(jié)合臨床及其他檢查結(jié)果顯示初診時已有遠處轉(zhuǎn)移，特別是有骨轉(zhuǎn)移和髓內(nèi)轉(zhuǎn)移，符合神經(jīng)母細胞瘤診斷，伴全身廣泛轉(zhuǎn)移，治療后緩解。

徐文貴主任醫(yī)師（分子影像及核醫(yī)學(xué)診療科）：相對于傳統(tǒng)影像檢查，PET為全身顯像，這一優(yōu)勢在骨髓、骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的篩查中體現(xiàn)更為明顯，為準確分期提供有力的依據(jù)，并對評估放化療療效、確定術(shù)后殘留以及監(jiān)測復(fù)發(fā)具有潛在價值。此外，131Ⅰ標(biāo)記的MIBG核素掃描是神經(jīng)母細胞瘤特異性的診斷和治療方法，MIBG顯像的局限性在于其難以檢出細小病灶，且病灶的范圍和定位可能難以精確劃定［1］。若原發(fā)灶MIBG顯像陰性，則需補加99mTc-MDP骨掃描評估有無骨骼轉(zhuǎn)移。MIBG小劑量時用于顯像診斷，大劑量時則可用于同位素治療。此外，對于成人多發(fā)骨轉(zhuǎn)移目前臨床認為單純應(yīng)用帕米磷酸鹽的作用僅為使鈣沉積更多，使骨密度增加，減少臨床發(fā)生外科風(fēng)險，對腫瘤細胞殺傷沒有更多作用，可以考慮與同位素89Sr協(xié)同序貫治療，更好地發(fā)揮針對多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的治療作用。

戰(zhàn)忠利主任醫(yī)師（病理診斷科）：縱隔腫瘤發(fā)生在成人時很難首先想到神經(jīng)母細胞瘤診斷，如考慮為惡性腫瘤，惡性神經(jīng)鞘瘤可能性更大。國際腫瘤組織將神經(jīng)母細胞瘤按腫瘤組織分化程度和Schwannian間質(zhì)的發(fā)育狀態(tài)分為四種類型［2-3］：神經(jīng)母細胞瘤（Schwannian，間質(zhì)貧乏），這類腫瘤細胞分化很差，不分泌間質(zhì)，根據(jù)腫瘤細胞分化程度又可以分為未分化型、分化差型和分化型三個亞型；節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤結(jié)節(jié)型即結(jié)節(jié)性經(jīng)典型；節(jié)細胞神經(jīng)母細胞瘤混合型（Schwannian，間質(zhì)豐富）即結(jié)節(jié)性非經(jīng)典型；節(jié)細胞神經(jīng)瘤（Schwannian，間質(zhì)優(yōu)勢），包括成熟中型和成熟型。神經(jīng)母細胞瘤來源于神經(jīng)嵴交感神經(jīng)系統(tǒng)，鏡下按國際分級標(biāo)準分為未分化型，指細胞異形，可有Syn、N-MYC、CD56陽性，不產(chǎn)生神經(jīng)源纖維，缺乏神經(jīng)網(wǎng)；低分化型，5%以下神經(jīng)母細胞同時向神經(jīng)節(jié)細胞分化傾向；分化型，5%以上神經(jīng)母細胞同時向神經(jīng)節(jié)細胞分化。另一個評價指標(biāo)為核碎裂指數(shù)，其評價標(biāo)準＜2%為低度，2%～4%為中度，＞4%為高度。結(jié)合以上二項指標(biāo)以及患兒年齡，評價不利和有利預(yù)后因素臨床可將其分為低危、中危和高危組。但以上標(biāo)準只適用于兒童，成人目前尚缺乏系統(tǒng)的評價標(biāo)準，如按兒童標(biāo)準劃分18個月以上均為高危類型。該病例腫瘤組織鏡下幾乎全部為神經(jīng)母細胞，有些部分可見大量代謝產(chǎn)物神經(jīng)源纖維，提示有分化，部分缺乏神經(jīng)源纖維提示低分化，其免疫組化染色NF、NSE、Syn、CgA等神經(jīng)細胞產(chǎn)物均陽性，S-100可見少量陽性，Ki-67陽性＞50%，提示腫瘤惡性程度較高，綜上所述，該病例病理學(xué)診斷為（右后縱隔）中-低分化神經(jīng)母細胞瘤。

蘇延軍主任醫(yī)師（肺部腫瘤科）：成人上皮來源惡性腫瘤發(fā)生多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，一般沒有手術(shù)切除原發(fā)病灶機會。但神經(jīng)母細胞瘤的綜合治療原則中手術(shù)切除原發(fā)病灶是很重要的一部分，即便是4期高危組病例仍可通過放、化療等內(nèi)科手段盡力爭取手術(shù)參與機會，從而明顯改善預(yù)后。該病例經(jīng)全身化療后影像學(xué)檢查提示原發(fā)腫瘤明顯縮小，有完整切除可能，而且神經(jīng)源性腫瘤大部分與周圍組織有分界，一些通過椎間孔向椎管內(nèi)生長的啞鈴形病灶在與神經(jīng)外科合作下也可爭取手術(shù)切除。特別是其生物學(xué)檢測N-MYC基因擴增陰性，骨髓轉(zhuǎn)移控制良好，LDH、NSE等腫瘤標(biāo)記物水平治療后明顯降低，提示患者存在一些預(yù)后良好指標(biāo)，且前期治療效果明顯，雖仍存在一定風(fēng)險，但已具備手術(shù)完整切除原發(fā)病灶條件，可考慮下一步在患者一般情況允許時采取外科治療，爭取最大限度提高預(yù)后。

王鵬主任醫(yī)師（腦系腫瘤科）：該病例顱內(nèi)診斷為神經(jīng)母細胞瘤轉(zhuǎn)移病灶，神經(jīng)母細胞瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移情況根據(jù)NCCN指南（2013版）分為1～3個轉(zhuǎn)移灶和3個以上轉(zhuǎn)移灶兩種情況，判斷任何顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤有外科指征即“可切除”標(biāo)準是指通過外科治療能夠保持或改善神經(jīng)系統(tǒng)功能而不使其加重，雖臨床尚有爭議，但目前大多數(shù)觀點認為即使是超過1個顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶，在原發(fā)腫瘤及全身情況控制良好情況下，如果通過放化療不能有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，為了改善患者生存質(zhì)量延長生存時間，手術(shù)也不是絕對禁忌的。該病例化療后椎管內(nèi)腫瘤已明顯縮小，而且腫瘤沿椎管壁生長未侵入脊髓，患者下肢癱瘓癥狀減輕也證明了這一點。目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶僅為左額頂部和左顳部單發(fā)病變，伴有顱骨骨質(zhì)破壞，根據(jù)影像學(xué)資料判斷仍考慮為顱骨轉(zhuǎn)移向內(nèi)擠壓硬腦膜，腦實質(zhì)尚未受侵，因此存在手術(shù)切除機會，可考慮待縱隔原發(fā)灶切除后手術(shù)切除中樞轉(zhuǎn)移病灶，并結(jié)合局部放療鞏固療效。

王佩國主任醫(yī)師（腫瘤放射治療科）：神經(jīng)母細胞瘤的治療原則仍然是以手術(shù)、放療、化療、生物治療等相結(jié)合的綜合治療，其中尤以手術(shù)和化療為主，放療的意義主要在于提高局部控制率減少鏡下殘留病灶，進而提高生存率，但多數(shù)報道對肉眼殘留病灶的治療意義不大。放療一般選擇在誘導(dǎo)化療及手術(shù)后或者干細胞移植時根據(jù)腫瘤手術(shù)切除及分期情況選擇性實施。放療的劑量以及射野范圍尚有爭議，一般多數(shù)認為神經(jīng)母細胞瘤術(shù)后放療原則為：如果腫瘤達到完整切除鏡下無殘留，放療可以不做；如果為次全切除鏡下有腫瘤細胞殘留或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性，一般常規(guī)需要加行術(shù)后瘤床和淋巴結(jié)受累區(qū)域放療。對于轉(zhuǎn)移灶的放療一般為姑息性治療，目的為止痛、緩解癥狀。放療技術(shù)方面常采取三維適形或調(diào)強放療技術(shù)，可以通過計算機三維模擬達到使照射野高度符合腫瘤大小及形狀的目的，并計算出腫瘤及周圍臟器的受照射劑量是否符合要求。

張新偉主任醫(yī)師（生物治療腫瘤科）：較為廣泛認可與神經(jīng)母瘤預(yù)后和治療選擇相關(guān)的指標(biāo)主要包括：N-MYC基因擴增、1p36或11q14～23缺失和DNA倍性。N-MYC基因位于2p24，主要功能是促進細胞增殖、抑制分化和凋亡，在神經(jīng)母細胞瘤中起致癌作用［4-7］。臨床上發(fā)現(xiàn)N-MYC擴增與預(yù)后不良強烈相關(guān)，N-MYC擴增約占神經(jīng)母細胞瘤的16%～25%［8］，而本病例N-MYC檢測擴增是陰性的。另外在無N-MYC基因擴增的NB中，常有遺傳學(xué)節(jié)段性染色體異常，近35%的神經(jīng)母細胞瘤存在1p雜合型丟失，而1p長臂丟失比1p短臂丟失預(yù)后更差，大約15%的神經(jīng)母細胞瘤中存在11q丟失，熒光原位雜交技術(shù)顯示1p或11q參與17q轉(zhuǎn)位，結(jié)果導(dǎo)致1p或11q遠端丟失，同時發(fā)生17q獲得。這些染色體異常均提示預(yù)后較差［9-10］。DNA倍型也與神經(jīng)母細胞瘤的預(yù)后相關(guān)，二倍體核型為預(yù)后不良型，超二倍體為預(yù)后良好型，提示臨床不易復(fù)發(fā)。本病例FISH檢測結(jié)果DNA為二倍體。對于該病例分子檢測結(jié)果目前只有DNA倍型結(jié)果提示預(yù)后不良，但由于其年齡大，全身病變廣泛，仍為高度危險級別病例，需給予高強度的綜合治療，在其他治療手段無法進一步實施控制腫瘤情況下，一些生物學(xué)治療方法也可考慮應(yīng)用。

閆杰主任醫(yī)師（兒童腫瘤科）：目前臨床診斷神經(jīng)母細胞瘤是結(jié)合病理形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)、累及范圍及預(yù)后的判定幾個方面綜合評價，根據(jù)臨床分期并考慮不良預(yù)后因素的數(shù)量等指標(biāo)按危險程度分級，并據(jù)此制定相應(yīng)綜合治療方案。這些診斷資料的獲得除了常規(guī)影像學(xué)檢查、組織活檢外，神經(jīng)母細胞瘤特有的腫瘤標(biāo)記物水平如兒茶酚胺代謝產(chǎn)物、神經(jīng)元特異性烯醇化酶也能提示該病的診斷，此外神經(jīng)母細胞瘤易侵犯骨髓，骨髓內(nèi)微小殘留病灶的存在是很多神經(jīng)母細胞瘤患者復(fù)發(fā)的根源，目前對骨髓微小殘留灶可以通過GD2免疫組化染色檢測，其靈敏度可達到1/10萬～1/20萬。其他一些分子水平診斷指標(biāo)比如N-MYC基因擴增情況的檢測現(xiàn)在在本科也已常規(guī)開展。本科近年來按照國際國內(nèi)通用危險度評級標(biāo)準分級，采取常規(guī)化療加手術(shù)加兩次干細胞移植支持下的大劑量化療加放療的序貫療法治療極高危和部分高危神經(jīng)母細胞瘤患者，取得了不錯的療效。此外患者直系親屬HLA半相合淋巴細胞治療神經(jīng)母細胞瘤的生物免疫治療方法在部分患者中也獲得了滿意的療效。結(jié)合該患者相關(guān)檢查結(jié)果可以確定診斷縱隔神經(jīng)母細胞瘤4期極高危組，廣泛骨、骨髓轉(zhuǎn)移，由于成人神經(jīng)母細胞瘤治療缺乏相應(yīng)規(guī)范，成人骨髓造血干細胞活性較兒童差，對化療強度的耐受低于兒童，而且患者病程較長，產(chǎn)后體質(zhì)虛弱，開始僅給予OPEC等中等強度化療方案，以后根據(jù)患者化療反應(yīng)及耐受程度將化療強度提高，目前患者雙下肢癱瘓癥狀明顯緩解，各種實驗室檢查腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)及骨髓腫瘤細胞均持續(xù)下降，考慮治療有效，患者病情控制，有手術(shù)指征。下一步準備采取多學(xué)科協(xié)作，請?zhí)K主任、王主任幫助手術(shù)切除原發(fā)縱隔腫物和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，爭取最大限度地減少腫瘤殘留，延長生存時間，提高生存質(zhì)量。

趙強主任醫(yī)師（兒童腫瘤科）：根據(jù)臨床經(jīng)驗以及相關(guān)文獻報道，神經(jīng)母細胞瘤患病年齡越大，預(yù)后越差，而且沒有規(guī)范治療方案可供借鑒，因此我們認為成人罹患兒童惡性腫瘤診斷明確基礎(chǔ)上，按照兒童相關(guān)的治療方案治療可能會獲得更好的效果，本病例的治療也證實了這一想法。近年來從基因分子水平對兒童惡性腫瘤進行診斷、治療成為研究新熱點，也是我們深入研究攻克腫瘤的方向和思路［11-13］。從另一個角度講，兒童腫瘤細胞較為原始，分化差，但正因為如此，其化療敏感度較高，放化療療效優(yōu)于成人多數(shù)惡性腫瘤，早期病例多預(yù)后很好，即便是臨床晚期病例，經(jīng)過放化療、外科治療、生物免疫治療等多學(xué)科支持的綜合治療后也能獲得較大多數(shù)成人惡性腫瘤好的治療效果，因此兒科學(xué)對惡性腫瘤多采取積極治療的態(tài)度。由于成人神經(jīng)母細胞瘤臨床罕見，其發(fā)病原因更難以確定，至于本病例是否與妊娠有關(guān)尚不得而知。

4 小結(jié)

神經(jīng)母細胞瘤為兒童期常見惡性腫瘤，成人中該病罕見，發(fā)病率約0.2/100萬人，診斷治療缺乏相關(guān)規(guī)范資料報道，發(fā)病部位、組織來源與兒童近似，診斷依據(jù)同兒童神經(jīng)母細胞瘤，但N-MYC基因擴增較兒童少見，大多數(shù)患者病情嚴重、進展迅速、預(yù)后差，無相關(guān)化療方案供參考，可以參照兒童神經(jīng)母細胞瘤方案治療。多學(xué)科協(xié)作的綜合診療模式是兒童惡性腫瘤最重要的治療原則，對成人期病例同樣適用，隨著檢查治療手段的不斷完善，發(fā)病機制基因水平的研究更加深入，臨床診斷分期更加細化，治療方案的制定更為精細并逐漸實現(xiàn)個體化，相信神經(jīng)母細胞瘤患者的預(yù)后可以得到進一步的提高。

1 Vik TA,Pfluger T,Kadota R,et al.(123)I-MIBG scintigraphy in patients with known or suspected neuroblastoma:Results from a prospective multicenter trial[J].Pediatr Blood Cancer,2009,52(7):784-790.

2 Shimada H,Ambros IM,Detmer LP,et a1.The international neuroblastoma pathology classification(the shimada system)[J].Cancer,1999,86(2):364-372.

3 Peuchmaur M,d'Amore ES,Joshi VV,et al.Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification:confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma,nodular[J].Cancer,2003,98(10):2274-2281.

4 Petroni M,Veschi V,Gulino A,et al.Molecular mechanisms of MYCN-dependent apoptosis and the MDM2 p53 pathway:an Achille's heel to be exploited for the therapy of MYCN-amplified neuroblastoma[J].Front Oncol,2012,2:141.

5 Puissant A,Frumm SM,Alexe G,et al.Targeting MYCN in neuroblastoma by BET bromodomain inhibition[J].Cancer Disc,2013,3(3):308-323.

6 Faisal A,Vauqhan L,Bavetsias V,et al.The aurora kinase inhibitor CCT137690 downregulates MYCN and sensitizes MYCN-amplified neuroblastoma in vivo[J].Mol Cancer Ther,2011,10(11):2115-2123.

7 Ambros PF,Ambros IM,Brodeur GM,et al.International consensus for neuroblastoma molecular diagnostics:report from the International Neuroblastoma Risk Group(INRG)Biology Committee[J].Br J Cancer,2009,100(9):1471-1482.

8 Souzaki R,Tajiri T,Teshiba R,et al.Correlation between the number of Segmental chromosome aberrations and the age at diagnosis of diploid neuroblastomas without MyCN amplification[J].J Pediatr Surg,2011,46(12):2228-2232.

9 Carén H,Kryh H,Nethander M,et al.High-risk neuroblastoma tumors with 11q-deletion display a poor prognostic,chromosome instability phenotype with later onset[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(9):4323-4328.

10 Castel V,Villamón E,Ca?ete A,et al.Neuroblastoma in adolescents:genetic and clinical characterization[J].Clin Transl Oncol,2010,12(1):49-54.

11 Molenaar JJ,Koster J,Zwijnenburg DA,et al.Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes[J].Nature,2012,483(7391):589-593.

12 Cheung NK,Zhang J,Lu C,et al.Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma[J].JAMA,2012,307(10):1062-1071.

13 Molenaar JJ,Koster J,Zwijnenburg DA,et al.Sequencing of neuroblastoma identifies chromothripsis and defects in neuritogenesis genes[J].Nature,2012,483(7391):589-593.