糖尿病是可切除胰腺導管腺癌的預后因子

董 茜 荊 薇 楊向紅 劉云鵬 曲秀娟

胰腺癌是人類最具侵襲性的惡性腫瘤之一，胰腺癌在全世界癌癥相關死亡原因中排第四位，其5年生存率不足5%，預后極差，發(fā)病率及死亡率相當［1］。不足20%的患者能夠接受以根治為目的手術治療［2］。即使經過根治性手術治療，由于術后較高的局部復發(fā)率、腹膜播散、肝轉移及淋巴結轉移等，其5年生存率僅為10%～25%［3］。臨床上即使是分期相同，治療過程相同的個體，其預后也不盡相同，可見胰腺癌是一種異質性很強的疾病。因此，準確地預測可手術切除PDAC患者的預后，對于治療效果的評估、選取個體化的輔助治療手段，以及為患者及其家屬提供預后信息是至關重要的。

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus）在全世界范圍內發(fā)病率逐年增高，糖尿病可以通過高胰島素血癥、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）和肥胖等機制與惡性腫瘤發(fā)生關聯(lián)［4］。目前認為糖尿病與胰腺癌之間關系密切，患糖尿病能夠增加人群患胰腺癌的風險，糖尿病也可能是胰腺癌的早期癥狀之一［5］。但是由于胰腺癌的發(fā)病率較低，關于糖尿病與胰腺癌預后的研究仍較少。雖然在乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌中，已有研究顯示糖尿病是預后差的預測因子。然而關于糖尿病與胰腺癌預后的關系仍存在爭論。Chu等［6］報道合并糖尿病與PDAC患者生存期短有關，是預后差的預測指標。而Nakata等［7］研究顯示糖尿病與PDAC患者預后無關。目前國內關于糖尿病與PDAC患者預后關系的研究很少。本研究通過對136例PDAC的臨床病理資料進行收集、隨訪及統(tǒng)計分析，探討糖尿病與PDAC患者的臨床病理因素及預后的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2009年1月至2011年2月經手術治療的原發(fā)性胰腺癌患者164例。所有患者的診斷均經術后病理證實。其中150例為PDAC，其余14例分別是導管內乳頭狀黏液腺癌（5例），惡性內分泌腫瘤（4例），腺鱗癌（2例），黏液性癌（2例），及腺泡細胞癌（1例），均被本研究排除。在150例PDAC患者中，5例患者同時伴有威脅生命的重復癌（胃間質瘤，腎透明細胞癌，腎上腺腺癌，膽囊腺癌及卵巢黏液性囊腺癌），未納入本研究；6例患者因在術后30天內死亡而被排除。在剩余的139例PDAC患者中，共136例病例具有完整的臨床病理及隨訪資料。最終136例PDAC患者納入統(tǒng)計學分析。所有患者術前均未行放療、化療及免疫治療。對于術后評估能夠耐受化療的患者應用標準方案進行術后輔助化療。本研究經中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會批準同意。

1.2 方法

本研究收集的變量包括：年齡，性別，術前的合并癥（胰腺炎、糖尿病、及黃疸），腫瘤位置（胰頭、胰體或尾），術式（胰十二指腸切除術、遠端胰腺切除術，及全胰切除術），腫瘤最大直徑（cm），組織學分化程度（高分化、中分化及低分化），手術切緣（陽性、陰性），T分期，N分期，周圍神經侵潤，脈管侵潤，毗鄰臟器侵潤，以及TNM分期。毗鄰臟器包括膽總管、十二指腸、胃、結腸、空腸和脾。腫瘤分期采用美國聯(lián)合癌癥分類委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）2010年制定的TNM分期標準。術前合并糖尿病的判定標準：明確的糖尿病病史，或根據(jù)患者術前空腹血糖及餐后2 h血糖確診。對患者本人或其臨床醫(yī)生及家屬進行電話隨訪或面對面談話，或查詢其死亡證明。末次隨訪日期為2013年5月15日。中位隨訪時間為15.2（1.4～52.0）個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計分析，對于連續(xù)型變量（如年齡、腫瘤最大直徑及隨訪時間）采用中位數(shù)及數(shù)值的范圍來表示。是否合并糖尿病與臨床病理特征之間的組間比較應用卡方檢驗或Fisher確切概率法。應用中位數(shù)作為界值對連續(xù)型變量進行二分類。應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存差異應用Log-rank進行檢驗。多因素Cox比例風險模型（前進法）納入除合并胰腺炎外所有研究變量（因伴隨胰腺炎患者僅有1例，未納入該變量），以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征及其與糖尿病之間的關系

136例PDAC患者的臨床病理特征敘述如下。本組患者年齡35～80歲，中位年齡60歲。其中男性患者76例（55.9%），女性60例（44.1%）。136例PDAC患者就診時伴隨的合并癥情況如下：38例（27.9%）患者合并糖尿病，1例（0.7%）患者合并胰腺炎，70例（51.5%）患者就診時伴有黃疸。腫瘤大多數(shù)位于胰頭（78.7%）。105例（77.2%）患者接受胰十二指腸切除術，30例（22.1%）行遠端胰腺切除術，1例（0.7%）為全胰腺切除術。腫瘤最大直徑1.2～10 cm，中位最大直徑為4.0 cm。腫瘤的組織學分化程度為，49例（36.0%）為高分化、65例（47.8%）為中分化、22例（16.2%）為低分化。術后病理示6例（4.4%）患者手術切緣陽性，65例（47.8%）患者腫塊限于胰腺內，其余71例（52.2%）腫塊超出胰腺范圍，43例（31.6%）患者發(fā)生淋巴結轉移，30例（22.1%）存在神經侵襲，71例（52.2%）患者發(fā)現(xiàn)脈管侵襲，30例（22.1%）患者存在胰腺周圍臟器侵潤。136例PDAC患者中，Ⅰ期患者51例（37.5%），Ⅱ期患者57例（41.9%），Ⅲ期患者28例（20.6%）。

患者就診時是否合并糖尿病在各臨床病理特征的亞組之間均無顯著差異（P＞0.05），可見糖尿病與各臨床病理特征均無關。

2.2 單因素生存分析

對16項臨床病理特征進行Log-rank檢驗分析（表1）。糖尿病（P=0.045）、腫瘤最大直徑（P=0.011）、組織學分化程度（P=0.013）、pT分期（P=0.034）、脈管侵潤（P=0.032）、以及pTNM分期（P=0.030）與PDAC患者的總生存時間顯著相關。其中術前合并糖尿病的PDAC患者的中位總生存時間為14.2個月，顯著短于不伴有糖尿病患者18.8個月（圖1）。提示糖尿病是可手術切除的PDAC患者潛在的預后預測因子。單變量生存分析顯示其他臨床病理特征（年齡、性別、黃疸、腫瘤位置、術式、腫瘤切緣、pN分期、周圍神經侵潤、以及毗鄰臟器侵潤）均不影響PDAC患者的總生存時間（均P＞0.05）。

2.3 多因素生存分析

多因素Cox比例風險模型納入除胰腺炎外其他所有變量。分析結果顯示，合并糖尿病（HR=1.873；95%CI=1.187～2.954；P=0.007），組織學低分化腫瘤（HR=2.647；95%CI=1.413～4.957；P=0.002），以及腫瘤最大直徑≥4.0 cm（HR=1.699；95%CI=1.094～2.640；P=0.018），均為可手術切除的PDAC患者總生存期差的獨立預測因子。

表1 136例可手術切除的胰腺導管腺癌患者的單因素生存分析Table 1 Univariate analysis of overall survival for 136 patients treated by surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma

表1 136例可手術切除的胰腺導管腺癌患者的單因素生存分析 （續(xù)表1）Table 1 Univariate analysis of overall survival for 136 patients treated by surgical resection for pancreatic ductal adenocarcinoma （Continued table 1）

圖1 經手術治療的胰腺導管腺癌患者術前合并糖尿病與不伴有糖尿病患者的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for patients with preoperative complicated type 2 DM and non-diabetic patients after resection of PDAC

3 討論

盡管已有較多研究探討了糖尿病與胰腺癌發(fā)病風險及其相關機制，但是糖尿病對可手術切除的PDAC患者的預后影響仍不明確。本研究通過對136例可手術切除的PDAC患者進行臨床病理資料的收集及生存情況的隨訪，探討了糖尿病對PDAC患者預后的影響。糖尿病與本組病例的各項臨床病理因素均無關，單因素及多因素生存分析顯示合并糖尿病是可手術切除的PDAC患者預后差的獨立預測因子。

合并糖尿病是惡性腫瘤預后差的預測因子。Barone等［8］23項研究的Meta分析顯示，惡性腫瘤合并糖尿病與患者死亡率增加顯著相關（HR=1.41；95%CI=1.28～1.55）。然而，合并糖尿病與PDAC患者預后的關系仍存在爭議。Chu等［6］209例可手術切除的PDAC患者，研究顯示合并糖尿病是可手術切除的PDAC患者預后差的獨立預測因子（HR=1.55；95%CI=1.02～2.35）。Sperti等［9］研究113例手術切除PDAC患者，其顯示糖尿病是預后差的獨立預測指標（HR：3.02；95%CI：1.38～6.60）。Coughlin 等［10］的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的胰腺癌患者死亡率較非糖尿病患者明顯增高。與本研究相似，并認為合并糖尿病是可手術切除PDAC患者預后差的獨立預測因子。然而，Ganti等［11］分析308例PDAC患者，其研究顯示合并糖尿病組與非糖尿病組患者的生存期無顯著性差異（分別為7、8個月；P=0.70）。但是其中僅有45例患者可手術切除。Pannala等［12］報道中位生存期在243例合并糖尿病組（259d）與269例非糖尿病組（270d）間無差異性（P=0.9），其研究中有119例患者接受手術治療，本研究未對手術治療的患者進行亞組分析。以上研究與本研究結論不同，可能是由于入選病例特征及人種差異所致。

本組136例PDAC患者中合并糖尿病的比率為27.9%，與既往研究相似（30.9～54.9%）［6］，高于普通人群（9.7%）。本研究顯示合并糖尿病患者的預后顯著差于非糖尿病患者。這可能是由于高血糖水平促進了PDAC腫瘤細胞的增殖、侵襲及遷移。體外及體內研究證實高血糖癥能夠直接促進胰腺癌進展。葡萄糖不僅是癌細胞的能量來源，也被認為是癌細胞在無能量的情況下增殖的促進因子。有研究顯示高葡萄糖能夠改變鼠血管平滑肌細胞和人乳腺癌細胞中蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的水平，認為高葡萄糖水平能夠通過加速細胞周期進行來刺激細胞增殖［13］。增高的葡萄糖水平能夠促進蛋白質結構的非酶促糖化作用，能夠增強腫瘤細胞內DNA的合成。另外，Han等［14］體外研究顯示高葡萄糖水平能夠以濃度依賴的形式促進BxPC-3和Panc-1細胞的增殖，該作用可能是通過誘導EGF表達及EGFR的活化來實現(xiàn)的。Liu等［15］報道高葡萄糖水平能夠促進BxPC-3和MIA PaCa-2細胞增殖。其研究顯示神經膠質細胞衍生神經生長因子（glial cell line-derived neuotrophic factor，GDNF）及其酪氨酸激酶受體RET可能參與該過程。Li等［16］研究顯示高葡萄糖水平能夠顯著增強BxPC-3和Panc-1細胞的侵襲及遷移能力，該作用可能是通過產生過氧化氫來實現(xiàn)的。

糖尿病在我國成年人群中的患病率呈迅猛增高的趨勢，已經成為嚴重威脅人民健康的重大疾病之一。既然糖尿病與癌癥之間可能存在直接和間接的關聯(lián)［17］，而且兩者存在的共同危險因素包括：年齡、性別、種族、肥胖、飲食、體育鍛煉、吸煙和酒精等。因此，探討影響糖尿病預后的因素，對于改善惡性腫瘤的預后亦具有非常重要的意義。影響糖尿病的預后因素主要有血壓變化、血糖波動及體重等。高血壓是2型糖尿病患者發(fā)生致死性和致殘性心血管事件最重要的危險因素之一。前瞻性研究顯示，降壓治療能夠降低大血管和微血管事件的發(fā)生率，降低患者全因死亡和心血管死亡風險［18］。另外，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展不僅與血糖整體水平升高有關，與血糖的波動性也有密切關系。體重增加可以促進多種心血管疾病危險因素，控制體重對于預防糖尿病心血管并發(fā)癥具有重要意義。

本研究入組可手術切除的PDAC患者136例，樣本量較大，并且具有完整的臨床病理及隨訪資料。然而，所有回顧性研究都有其局限性，如回顧性設計及相關的回憶及信息偏倚等。因為大多數(shù)患者合并的糖尿病是患者入院時自訴的病史，患者沒有進行臨床檢驗來確診其糖尿病診斷。因此，需要進一步的機制研究及前瞻性研究來闡明合并糖尿病與可手術治療的PDAC患者預后的關系。

本研究顯示，可手術切除的PDAC患者合并糖尿病的比率為27.9%，且合并糖尿病與患者的臨床病理因素無關，單因素及多因素生存分析顯示合并糖尿病是可手術切除的PDAC患者預后的獨立預測因子。如果這一結論能夠被進一步證實，則可能為胰腺癌患者的個體化輔助治療提供新的方法。

1 Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2008[J].CA Cancer J Clin,2008,58(2):71-96.

2 Pannala R,Basu A,Petersen GM,et al.New-onset diabetes:a potential clue to the early diagnosis of pancreatic cancer[J].Lancet Oncol,2009,10(1):88-95.

3 Winter JM,Cameron JL,Campbell KA,et al.1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer:a single-institution experience[J].J Gastrointest Surg,2006,10(9):1199-1210.

4 Zyromski NJ,Mathur A,Pitt HA,et al.Obesity potentiates the growth and dissemination of pancreatic cancer[J].Surgery,2009,146(2):258-263.

5 Aggarwal G,Kamada P,Chari ST.Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers[J].Pancreas,2013,42(2):198-201.

6 Chu CK,Mazo AE,Goodman M,et al.Preoperative diabetes mellitus and long-term survival after resection of pancreatic adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2010,17(2):502-513.

7 Nakata B,Ishikawa T,Amano R,et al.Impact of preoperative diabetes mellitus on clinical outcome after pancreatectomy[J].Int J Surg,2013,11(9):757-761.

8 Barone BB,Yeh HC,Snyder CF,et al.Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2008,300(23):2754-2764.

9 Sperti C,Pasquali C,Piccoli A,et al.Survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas[J].Br J Surg,1996,83(5):625-631.

10 Coughlin SS,Calle EE,Patel AV,et al.Predictors of pancreatic cancer mortality among a large cohort of United States adults[J].Cancer Causes Control,2000,11(10):915-923.

11 Ganti AK,Potti A,Koch M,et al.Predictive value of clinical features at initial presentation in pancreatic adenocarcinoma:a series of 308 cases[J].Med Oncol,2002,19(4):233-237.

12 Pannala R,Leirness JB,Bamlet WR,et al.Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus[J].Gastroenterology,2008,134(4):981-987.

13 Okumura M,Yamamoto M,Sakuma H,et al.Leptin and high glucose stimulate cell proliferation in MCF-7 human breast cancer cells:reciprocal involvement of PKC-alpha and PPAR expression[J].Biochim Biophys Acta,2002,1592(2):107-116.

14 Han L,Ma Q,Li J,et al.High glucose promotes pancreatic cancer cell proliferation via the induction of EGF expression and transactivation of EGFR[J].PLoS One,2011,6(11):e27074.

15 Liu H,Ma Q,Li J.High glucose promotes cell proliferation and enhances GDNF and RET expression in pancreatic cancer cells[J].Mol Cell Biochem,2011,347(1-2):95-101.

16 Li W,Ma Q,Li J,et al.Hyperglycemia enhances the invasive and migratory activity of pancreatic cancer cells via hydrogen peroxide[J].Oncol Rep,2011,25(5):1279-1287.

17 Wu WJ,Zhu DL.Associated Mechanisms of Diabetes and Cancer[J].Chin J Clin Oncol,2013,40(11):682-684［.吳文君,朱大龍.糖尿病與癌癥相關聯(lián)的機制研究[J].中國腫瘤臨床,2013,40(11):682-684.］

18 Patel A,ADVANCE Collaborative Group,MacMahon S,et al.Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus(the ADVANCE trial):a randomized controlled trial[J].Lancet,2007,370(9590):829-840.