試管嬰兒的數量和質量

林森

1978年7月26日，世界上首個試管嬰兒路易斯·布朗在英國誕生。35年過去了，布朗已是一個男孩的母親。盡管試管嬰兒技術從誕生到現在都飽受爭議，而且并沒有因為“試管嬰兒之父”愛德華茲于2010年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎而平息，但是這項技術對人類社會的貢獻仍然被視為是巨大的。

試管嬰兒已有500萬之多

一項技術如果沒有人們的需要和社會的支持是得不到發(fā)展的。如今，試管嬰兒的數量之多恰恰反映了人們的巨大需求。

2013年10月12日至17日，國際生育力學會聯合會與美國生殖醫(yī)學學會年會在美國波士頓舉行。在這個會議上，國際輔助生育技術監(jiān)控委員會發(fā)表報告指出，現在全球的試管嬰兒已經超過500萬，這個數量與黎巴嫩、愛爾蘭等國家的人口相當。因此，僅從數字來看，這是一個偉大的醫(yī)學成就。

國際輔助生育技術監(jiān)控委員會的研究顯示，在1990年時，全球還只有大約9.5萬名試管嬰兒，但是到2000年已增加到接近100萬，到2007年則增加到250萬人。從2007年到現在，試管嬰兒技術又為全世界增添了約250萬人。這也說明，以試管嬰兒為代表的體外授精技術已經成為不育治療的主流選擇。

中國的試管嬰兒技術在時間上落后世界10年。1988年3月，中國大陸首例試管嬰兒“萌珠”在北京大學第三醫(yī)院誕生。同年6月，中國首例供胚移植試管嬰兒“羅優(yōu)群”在中信湘雅醫(yī)院誕生?，F在，中國試管嬰兒數量有多少尚無一個準確的統計。中國衛(wèi)生部曾統計，1988～2004年，中國大陸約有1萬多例試管嬰兒出生。但到2010年，僅位于湖南的一家試管嬰兒機構——中信湘雅生殖與遺傳?？漆t(yī)院就完成了試管嬰兒手術1.3萬例，2011年，這一數字上升到1.8萬例。

到2009年，中國每個省都建立了生殖中心，有試管嬰兒技術資質的機構有138家。因此，保守估計，中國的試管嬰兒也已接近10萬。

試管嬰兒的增多意味著試管嬰兒技術的發(fā)展和成熟。由愛德華茲發(fā)明的體外授精-胚胎移植（IVF-ET）技術通常被稱為第一代試管嬰兒技術，即把精子和卵子放在同一個培養(yǎng)基中，讓它們自然結合，形成“常規(guī)授精”。此后，直接把一個精子注射到卵子胞漿內的單精子卵子胞漿內注射（ICSI）技術則是第二代試管嬰兒技術；胚胎移植前遺傳學診斷（PGD）技術是第三代試管嬰兒技術，目的是確保存在單基因遺傳隱患的不孕夫婦生下健康的嬰兒。

不過，試管嬰兒技術在不斷發(fā)展，現在，科學家已經對第三代試管嬰兒技術進行了改進，即通過全基因組測序技術對人工授精的胚胎進行植入前遺傳學篩查（PGS），這是一種對單個胚胎細胞進行的植入前遺傳學篩查，目的是增加高齡女性、反復胚胎植入失敗女性、習慣性流產等不孕不育女性的妊娠率，降低流產的風險。無論是胚胎移植前遺傳學診斷（PGD）還是胚胎植入前遺傳學篩查（PGS），都是對體外授精和卵子胞漿內單精子注射授精成功的胚胎在3天后進行胚胎活檢。

現在，另一種試管嬰兒可以稱為第四代試管嬰兒，指的是一父兩母（3P）嬰兒，就是含有二位母親和一位父親遺傳物質的孩子，兩位母親中的一位提供線粒體DNA，另一位提供細胞核DNA。線粒體是細胞質中的一種細胞器，擁有自己的遺傳物質，并且只通過母親遺傳。但是，由于一些人的線粒體DNA天生有缺陷，會導致產下的孩子患有與線粒體缺陷有關的遺傳病，如肌肉無力、腸道功能紊亂和心臟病等，為了讓不育家庭獲得健康孩子，需要健康女性提供線粒體DNA。

試管嬰兒是否與自然孕育的孩子一樣健康？

試管嬰兒誕生以來面臨的一個最大問題是，人們擔心他們是否與自然孕育的孩子一樣健康和正常，這種正常包括體質、智商、情商。為此，研究人員做了大量的對比研究。

歐盟2003年公布的跟蹤調查報告顯示，試管嬰兒和自然孕育出生的孩子一樣健康，在身體、智力、心理發(fā)育及社交能力等方面都很正常。美國2009年的一項較大規(guī)模的研究也得出了和歐盟一樣的結論，試管嬰兒和自然孕育的孩子并無實質性差異，他們在成長過程和成人后與其他人一樣有不錯的工作和正常的家庭生活。世界上第一個試管嬰兒路易斯·布朗于2004年9月4日與韋斯利·姆林德喜結連理?；楹螅祭饰唇柚魏慰茖W手段而自然懷孕，于2006年12月20日生下一名健康男孩。這本身就說明試管嬰兒與自然孕育的孩子成人后沒有任何差異。

不過，隨著近年來研究的深入和擴大，試管嬰兒的一些問題逐漸被人們廣泛關注。

2006年美國舊金山加州大學的瑪麗·克勞蓋恩對2000名通過人工授精產下試管嬰兒的女性和2000名自然懷孕分娩的女性進行了跟蹤對比調查。結果發(fā)現，通過人工授精懷孕后的女性出現更多的并發(fā)癥，如早產、驚厥、難產和剖腹產。她們所生子女的體重也比自然孕育出生的嬰兒輕20%以上。

2006年7月，英國倫敦一家醫(yī)院的醫(yī)護人員報道稱，自閉癥在一般人群中的發(fā)病率是0.39%，而在試管嬰兒中患病的風險高達1.56%，是普通人的4倍。同時，試管嬰兒患白血病和腦腫瘤的幾率也高得多，影響聽覺和視覺的疾病更是比普通人高出2倍。

芬蘭研究人員賴婭·克萊米蒂對人工授精生產的4559例嬰兒與19萬名自然孕育的嬰兒做對照研究發(fā)現，人工授精所產嬰兒的健康狀況較差，4歲前患精神疾病的比例均高于正常兒童。

2008年美國疾病控制預防中心的流行病專家杰里塔·里夫惠斯等人在11月份的美國《人類生殖》期刊上發(fā)表文章稱，試管嬰兒存在先天缺陷的可能性是普通嬰兒的2到4倍。例如，試管嬰兒發(fā)生先天心臟缺陷的可能性是正常嬰兒的2到3倍，發(fā)生天生唇裂的風險是普通嬰兒的2倍，發(fā)生先天腸胃缺陷的風險是普通嬰兒的4倍。

2010年7月美國《兒科學》雜志發(fā)表的瑞典一項大規(guī)模研究結果顯示，試管嬰兒早期罹患癌癥的危險比正常兒童高42%。瑞典隆德大學的本格特卡倫等人分析了26000多名試管嬰兒的資料，并與其癌癥診斷記錄進行對比研究。結果發(fā)現，53個孩子（從很小年齡到19歲）罹患癌癥，比預期的38例癌癥多出15例。這些癌癥包括，白血病、眼睛和神經系統腫瘤、實體腫瘤和6例朗格漢斯組織細胞增多癥（LCH）。即使排除良性腫瘤的可能，試管嬰兒的癌癥發(fā)病率也仍然高出自然孕育嬰兒34%。另外，在這53名癌癥患兒中，有7人同時還存在其他與癌癥關系密切的健康問題，如先天畸形和唐氏綜合征等。endprint

2012年澳大利亞阿德萊德大學一項涵蓋了30萬名嬰兒的研究顯示，ICSI技術可能導致出生缺陷的風險加倍。通過ICSI技術產下的嬰兒中有1/10出現了某種形式的異常。不過，研究人員并不能確定是ICSI技術所導致，還是精子本身的質量導致了這些缺陷。

以上這些研究都表明，試管嬰兒似乎比自然孕育的孩子具有患更多疾病的高風險。事實真的是如此嗎？從試管嬰兒和自然孕育的孩子患癌癥和自閉癥的患病率比較可以獲得一些答案。

試管嬰兒患癌風險未必高

對于試管嬰兒是否更具患癌風險的問題，瑞典隆德大學的本格特卡倫也承認，試管嬰兒患癌危險性高可能與人工授精過程本身無關，更可能跟不孕女性有關，即與不孕不育本身有關，或是由早產、嬰兒低出生體重等出生并發(fā)癥造成的。

英國的科學家調查了1992年至2008年間利用試管嬰兒技術出生的10萬多名英國兒童，并與英國全國兒童腫瘤數據庫中的數據進行比較，結果發(fā)現，試管嬰兒罹患白血病、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、中樞神經系統腫瘤、腎或生殖細胞腫瘤等常見兒童癌癥的風險，與自然孕育的兒童相比沒有不同。

不過，研究人員確實發(fā)現試管嬰兒罹患肝母細胞瘤與橫紋肌肉瘤的風險略有增高。然而，這兩種腫瘤是比較罕見的兒童腫瘤，如果以絕對風險來看，試管嬰兒患這兩種腫瘤的幾率仍然很小。例如，每100萬名試管嬰兒中可能只有6人會患肝母細胞瘤。研究人員同時承認，他們并不清楚試管嬰兒患這兩種腫瘤略微增加的風險到底是因試管嬰兒技術，或低出生體重、父母不孕等因素導致的，還是幾率問題。

顯然，薩特克利夫等人的研究針對的是2010年瑞典隆德大學的本格特卡倫等人的研究。但是，后者的研究樣本只有26000多名試管嬰兒，而薩特克利夫等人的研究樣本有10萬多名兒童。從樣本數量來看，薩特克利夫等人的研究是本格特卡倫等人的研究的4倍，因此結論更可信。

而且，一些研究還發(fā)現，與自然孕育的嬰兒相比，試管嬰兒在3歲之后患癌癥的危險會呈下降趨勢。所以，薩特克利夫等人表示，未來5年他們還將繼續(xù)跟蹤這些孩子，看看孩子長大一點后患癌的幾率是增高還是減少，因而會使研究更有說服力。

試管嬰兒患自閉癥的風險略有增高

試管嬰兒易患自閉癥主要與第二代試管嬰兒技術——卵子胞漿內單精子注射技術（ICSI）有關，而且英國人類生育與胚胎學管理局的負責人麗莎·雅丹最近指出，ICSI技術使用得太過頻繁，使得通過該技術出生的男嬰很可能會具有較低的精子數量。

現在，人們喜歡選擇ICSI技術的原因是，它在操作和程序上較為簡易，而且它比標準的試管嬰兒技術成功率更高。在英國，不育夫婦中有半數選擇了該技術，在北美和歐洲這一比例則高達90%到95%。但是，如此大范圍地使用該技術卻令人擔憂。

這種擔心確實是有理由的。倫敦國王學院倫敦精神病學研究所的斯文·山丁等人發(fā)表在2013年7月3日的《美國醫(yī)學會雜志》上的一篇論文指出，ICSI技術與兒童智力障礙和自閉癥風險增加有關。在這項研究中，研究人員分析了從1982年至2007年超過250萬孩子的出生記錄，并隨訪這些孩子是否被臨床診斷為自閉癥或智障，該隨訪持續(xù)到2009年。在這250多萬兒童中有1.2%（30959）人是通過IVF技術出生的；在6959名診斷為自閉癥的兒童中，有103人通過IVF技術出生；在15830個診斷為智障的兒童中，有180人通過IVF技術出生。

不過，山丁在解釋他們的研究結果時稱，把多個IVF治療聯合到一起觀察時，并未發(fā)現自閉癥整體風險增加，但是智障風險小幅增加。當把不同的IVF治療分開觀察時，發(fā)現傳統的IVF是安全的，但是當涉及到ICSI時，兒童智障和自閉癥風險都增加了。

是什么原因導致了ICSI技術產生的后代增加了智障和自閉癥風險呢？山丁表示，在他們的這項研究范圍內，不可能確定ICSI技術產生的后代智障和自閉癥風險增加的確切機制。而英國人類生育與胚胎學管理局的雅丹也表示尚不能確認ICSI技術產生的男嬰在成年后產生生殖問題的原因。在雅丹的研究中，受治者全部都是因為男性不育癥而選擇ICSI技術。從遺傳的角度來說，孩子的父親在生育上有障礙，那么孩子也有可能只是因為遺傳而導致未來生育能力有別于正常人，而不是因為ICSI技術的原因。研究人員或許在今后進行深入研究才能解開其中的奧秘。

但是，雅丹的研究情況或許能提供一些線索，也許人類還真的并不了解自然生殖的規(guī)律和奧秘。因為，既然是男性不育而采用ICSI技術，那么醫(yī)生是很容易采用精細的玻璃針獲取一個精子并將其直接注射到卵細胞中。這個過程就是對自然生殖過程的模仿，但卻是一種改進，甚至是一種革命，因為這一技術妨礙了精子的競爭。

在自然生殖中，成千上萬的精子需要競爭才有一兩個優(yōu)秀的精子沖破艱難險阻與卵子結合，從而受精成功并孕育為胎兒。所以，每位經過自然生殖過程誕生的生命至少其父本的精子來源都是千萬中挑一的佼佼者，這樣的生命是通過了自然選擇和競爭的優(yōu)秀者，所以強健、優(yōu)秀和出類拔萃。

然而，ICSI技術只是隨機選取了一個精子與卵子結合，顯然違背了自然狀態(tài)下的“競爭上崗”的原則。由于沒有競爭，也不是自然狀態(tài)下優(yōu)選的，形成胚胎并成長起來后出現問題也并不奇怪。

3P嬰兒也有風險

從上述研究結果來看，第一代試管嬰兒的風險不大，但是，第二代試管嬰兒（ICSI孕育的后代）風險較大。最近，一項新的研究又指出，第四代試管嬰兒（3P嬰兒）也面臨較大的風險。

3P嬰兒的原理是，用捐贈者卵子中健康的線粒體來替換母體有缺陷的線粒體，因此這樣的試管嬰兒擁有兩位母親的遺傳物質，一是線粒體DNA，另一是細胞核DNA，但以后者為主，所以嬰兒將獲得來自母親、父親和第二位母親（女性）線粒體的遺傳信息。不過，這也意味著線粒體DNA與來自雙親的細胞核DNA或許會出現不匹配的問題，兩者之間存在相互作用。

英國謝菲爾德大學的克勞斯·賴因哈特等人稱，英國在線粒體置換（3P嬰兒）領域處于世界領先地位，但是DNA的混合有可能帶來危害嚴重的副作用。他們對果蠅的研究表明，細胞核和線粒體遺傳信息的不匹配可能對后代的生育、學習和行為產生影響。盡管這只是對動物的研究，但賴因哈特指出，在此之前把用正常線粒體取代缺陷線粒體以孕育后代的方式比喻為更換攝像機的電池有點過于簡單化。

但是，英國人類授精與胚胎管理局受命對線粒體置換技術的安全性進行評估的專家小組卻認為，線粒體DNA與細胞核DNA出現不匹配的風險是微不足道的。該小組的羅賓·巴杰教授認為，人類擁有多種線粒體DNA和細胞核DNA，因此任何不匹配的影響都將是表面上的。正在研究線粒體置換療法的英國紐卡斯爾大學的道·特恩布爾教授也認為，雖然在線粒體DNA和細胞核DNA的不匹配是一種潛在風險，但是它的風險程度并不像賴因哈特等人描述的那樣。

不過，研究人員認為，應當進一步對3P嬰兒進行安全檢測，而且長期追蹤調查也是非常重要的。面對想要利用這項技術孕育后代的不孕不育夫婦，也需要讓他們認真考慮其所面臨的潛在風險和好處。endprint