血清胃蛋白酶原、CEA、CA19-9及CA72-4檢測對胃癌的診斷價(jià)值探討

張金鋒

(義烏市中心醫(yī)院，浙江義烏322000)

胃癌是目前世界上常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其癥狀的非特異性常導(dǎo)致被臨床忽視而延誤診治。因此，早期診斷胃癌在臨床上有重要意義。關(guān)于胃癌血清腫瘤標(biāo)志物檢測的報(bào)道較多，其敏感性和特異性有較大差異。如果在胃癌早期及進(jìn)展階段即能進(jìn)行準(zhǔn)確的檢測并給予合理的針對性治療，對于患者的診斷及預(yù)后無疑是大有裨益的。選擇適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測可提高檢測的有效性及診斷的準(zhǔn)確性，有利于臨床早期診斷和判斷病情。本研究探討了聯(lián)合檢測血清Ⅰ型胃蛋白酶原(typeⅠpepsinogen，PGⅠ)、Ⅱ型胃蛋白酶原(typeⅡpepsinogen，PGⅡ)、PGⅠ/PGⅡ比值及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原 19-9(carbohydrate atigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)對胃癌的輔助診斷價(jià)值。

材料和方法

一、材料

收集義烏市中心醫(yī)院2013年1至7月經(jīng)胃鏡活檢病理確診的胃癌患者40例(胃癌組)，其中男27例，女13例，年齡46～90歲。收集同期淺表性胃炎、十二指腸潰瘍等良性胃病患者40例(良性胃病組)，其中男30例，女10例，年齡35～70歲。另選取同期健康體檢者40名作為正常對照組，男21名，女19名，年齡31～72歲。

二、方法

1.標(biāo)本檢測 采集受檢者清晨空腹靜脈血，分離血清，立即上機(jī)檢測。所有檢測均使用美國雅培Aeroset全自動(dòng)生化分析儀和ARCHITECT I2000全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑，標(biāo)本測定均嚴(yán)格按照廠家操作說明。

2.判定標(biāo)準(zhǔn) CEA參考區(qū)間為0～5 ng/mL，CA19-9為0～37 U/mL，CA72-4為0～6 IU/mL，PGⅠ為70～160 ng/mL，PGⅠ/PG-Ⅱ比值為≥3。如果CEA、CA19-9、CA72-4的檢測結(jié)果高于參考區(qū)間上限，PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值的檢測結(jié)果低于參考區(qū)間下限判定為陽性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以Kolmogorov-Smirnov測定變量的分布。計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)(P25～P75)表示。兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲線計(jì)算每個(gè)變量診斷胃癌的最佳界值并確定曲線下面積(AUC)、診斷臨界值、診斷敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3組之間血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較

胃癌組各項(xiàng)指標(biāo)的檢測結(jié)果與良性胃病組及正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05);而良性胃病組與正常對照組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見表1。

二、單項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價(jià)值

將胃癌組及良性胃病組血清 PGⅠ、CEA、CA19-9、CA72-4水平及PGⅠ/PGⅡ比值做ROC曲線。ROC曲線顯示PGⅠ診斷胃癌的最佳臨界值為54 ng/mL(敏感性為63.9%、特異性79.7%、曲線下面積為0.851±0.047)，PGⅠ/PGⅡ比值的最佳臨界值為4.5(敏感性為75%、特異性為80.6%、曲線下面積為 0.788 ±0.056)，CEA 的最佳臨界值為3.20 ng/mL(敏感性為56.4%、特異性為 76.9%、曲線下面積為 0.310 ±0.063)，CA19-9的最佳臨界值為34.05 U/mL(敏感性為54.6%、特異性為69.2%、曲線下面積為0.352±0.065)，CA72-4 的最佳臨界值 3.18 IU/mL(敏感性為53.8%、特異性為 79.5%、曲線下面積為0.344 ±0.065)。胃癌患者血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4聯(lián)合檢測的特異性與單項(xiàng)檢測相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而敏感性則明顯提高(P＜0.05)。見表2及圖1～3。

表1 胃癌組、良性胃病組及正常對照組血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4水平比值[M(P25～P75)]

表2 胃癌患者血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4單獨(dú)及聯(lián)合檢測的敏感性及特異性比較 (%)

圖1 血清PG-Ⅰ、PG-Ⅰ/PG-Ⅱ比值診斷胃癌的ROC曲線

圖2 血清CEA、CA19-9、CA72-4診斷胃癌的ROC曲線

圖3 聯(lián)合檢測診斷胃癌的ROC曲線

討 論

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率較高的原因之一是胃癌的早期診斷率較低。目前，胃癌的診斷主要依靠胃鏡檢查加活檢，篩查成本高且患者的痛苦較大，不適合大批量人群的篩查。為此，尋找一種簡捷經(jīng)濟(jì)，對患者創(chuàng)傷小的胃癌早期篩查及術(shù)后監(jiān)測的方法顯得十分必要。

PG是胃黏膜主細(xì)胞分泌的一種胃蛋白酶的前體，在胃內(nèi)鹽酸或已活化的胃蛋白酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘奈傅鞍酌?。PG根據(jù)免疫原性分為兩類:PGⅠ和PGⅡ。因?yàn)槲笌缀跏俏傅鞍酌冈奈ㄒ粊碓?，并且在分泌階段的分泌量會(huì)發(fā)生變化，所以血清PGⅠ和PGⅡ反映了胃黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量，也間接反映了胃黏膜不同部位的分泌功能[1]。當(dāng)胃黏膜伴有萎縮時(shí)，胃體腺、胃底腺數(shù)量減少或被幽門腺所取代，主細(xì)胞數(shù)量減少，胃黏膜分泌功能受損，PGⅠ水平下降，而PGⅡ水平由于分泌PGⅡ的細(xì)胞分布較廣以及幽門腺化生等因素保持穩(wěn)定或僅有輕度增加，導(dǎo)致PGⅠ/PGⅡ比值降低。因此，血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值能夠反映胃黏膜功能狀態(tài)。既往研究表明血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值可以作為萎縮性胃炎診斷的血清標(biāo)志物[2]。在慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生、胃癌這一量變到質(zhì)變的多階段漸進(jìn)性演化過程中，當(dāng)萎縮發(fā)生時(shí)，主細(xì)胞減少，PGⅠ水平下降;而當(dāng)萎縮性胃炎伴有腸化胃竇腺假幽門腺化生，PGⅡ含量會(huì)隨之增高。當(dāng)腸上皮化生、不典型增生和胃癌時(shí)，PGⅠ分泌會(huì)減少，PGⅠ/PGⅡ也會(huì)發(fā)生變化。在日本，PGⅠ/PGⅡ比值＜3.0、PGⅠ＜70 g/L已被作為胃癌的篩查界值[3]。本研究結(jié)果顯示PGⅠ的ROC曲線下面積為0.851;當(dāng)PGⅠ＜54 ng/mL時(shí)，診斷的敏感性為63.9%，特異性為79.7%。證實(shí)了血清PG可作為監(jiān)測胃癌的一個(gè)可靠的標(biāo)志物。當(dāng)PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值的最佳臨界值分別為54 ng/mL和4.5時(shí)，對胃癌的輔助診斷有一定的參考價(jià)值。

CEA是人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，屬非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，在正常成年人循環(huán)血液中含量極微，其升高程度與癌細(xì)胞增殖數(shù)量密切相關(guān)，目前已廣泛應(yīng)用于各種類型腫瘤的檢測。本研究結(jié)果顯示CEA對胃癌的敏感性為56.4%，特異性為76.9%。可見CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，不能作為診斷胃癌的特異性指標(biāo)。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。CA19-9升高可見于胰腺癌及其它惡性腫瘤。在多種腺癌，特別是進(jìn)展期胃癌中，CA19-9水平也可能升高[4]。CA72-4是一種高分子量糖蛋白抗原，是胃腸道和卵巢腫瘤的標(biāo)志物。它存在于85%～95%的胃、結(jié)腸、胰腺、肺和卵巢腫瘤中，不存在于良性腫瘤、滲出物或正常人組織內(nèi)。本研究結(jié)果顯示，CA72-4對胃癌的敏感性為53.8%，特異性為79.5%。由此可見，CA72-4對胃癌的診斷價(jià)值不如PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值。本研究顯示PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4 聯(lián)合檢測的敏感性為83.4%，特異性為68.5%。由此可見，聯(lián)合檢測對發(fā)現(xiàn)和診斷早期胃癌具有一定的實(shí)用價(jià)值。

綜上所述，任何單項(xiàng)一種腫瘤標(biāo)志物在檢測診斷胃癌的敏感性和特異性方面均存在一定的局限性，采用單一腫瘤標(biāo)志物檢測往往會(huì)造成漏診。而聯(lián)合檢測腫瘤標(biāo)志物可明顯地提高腫瘤的陽性檢出率。但本研究病例數(shù)量有限，還需要大樣本資料進(jìn)行研究驗(yàn)證。隨著免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，胃癌的病理與免疫學(xué)及分子生物學(xué)研究之間越來越密不可分，目前已探索了許多與胃癌相關(guān)的基因及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物[5]。早期發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物為探討胃癌發(fā)病機(jī)理開辟了新途徑，更加能夠揭示腫瘤組織的生長特性，從而更加準(zhǔn)確地診斷及指導(dǎo)臨床治療。

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