降鈣素原和C-反應蛋白對兒童全身和局部細菌感染的診斷價值

陳杰華 鄭躍杰 王 姝 馬紅玲 王文建 鮑燕敏 李永柏 何顏霞

·論著·

降鈣素原和C-反應蛋白對兒童全身和局部細菌感染的診斷價值

陳杰華1鄭躍杰1王 姝2馬紅玲1王文建1鮑燕敏1李永柏3何顏霞4

目的 探討降鈣素原(PCT)和C-反應蛋白(CRP)對診斷全身和局部細菌感染的價值。方法 檢索2011年1月至2012年6月在深圳市兒童醫(yī)院住院病史系統(tǒng)中感染性疾病患兒的資料，分為全身細菌感染組(血培養(yǎng)陽性的嚴重膿毒癥和敗血癥)，局部細菌感染組(急性化膿性扁桃體炎、泌尿系感染及化膿性骨關節(jié)炎)，病毒感染組(傳染性單核細胞增多癥和手足口病)。比較各組PCT、CRP水平和陽性率的差異。繪制受試者工作曲線(ROC),計算曲線下面積(AUC),評估PCT和CRP對全身和局部細菌感染的診斷價值。結果 148例患兒進入分析，全身細菌感染組19例，局部細菌感染組55例，病毒感染組74例。①CRP水平(mg·L-1)、PCT水平(μg·L-1)和PCT陽性率局部細菌感染組低于全身細菌感染組(CRP：21.35vs76.0，P=0.001；PCT:0.10vs28.09, 32.7%vs100%，P均<0.001);CRP水平和陽性率局部細菌感染組高于病毒感染組(21.35vs4.0, 73.1%vs27.0%,P均<0.001), PCT水平和陽性率局部細菌感染組與病毒感染組差異無統(tǒng)計學意義。3組WBC計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義；WBC陽性率全身細菌感染組高于病毒感染組(84.5%vs54.0%，P=0.017)，局部細菌感染組與全身細菌感染組、病毒感染組差異無統(tǒng)計學意義。②PCT水平和陽性率局部細菌感染合并全身炎癥反應綜合征(SIRS)患兒顯著高于不合并SIRS者(0.40vs0.08，P=0.002；60.0%vs17.1%,P=0.001),CRP水平和陽性率無顯著差異。③PCT和CRP診斷全身細菌感染的ROC AUC分別為0.99和0.84；診斷局部細菌感染的ROC AUC分別為0.54和0.78。結論 PCT是識別全身細菌感染和監(jiān)測局部細菌感染進展而合并SIRS的敏感指標。鑒別局部細菌感染時，CRP較PCT敏感。

局部細菌感染； 全身細菌感染; 全身炎癥反應綜合征； 降鈣素原； C反應蛋白； 兒童

感染是兒科臨床的常見問題，鑒別細菌和病毒性感染是臨床的重要課題。WBC、C反應蛋白(CRP)是細菌感染的經(jīng)典指標，升高提示細菌感染，但其敏感度和特異度有局限性[1]。近年研究[2]表明降鈣素原(PCT)是識別細菌感染的敏感指標，全身性細菌感染患者血清PCT水平升高，病毒感染時則不升高；根據(jù)PCT可指導抗生素使用。但在局部感染時PCT水平較低，PCT是否對所有細菌性感染均能敏感識別尚不明確。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分感染性疾病患兒，尤其是局部感染時PCT與WBC、CRP水平改變趨勢不一致，甚至矛盾。

1 方法

1.1 研究設計 回顧性收集不存在歧義的反映全身和局部細菌感染性疾病病例，分析PCT，CRP對全身和局部細菌感染的診斷價值，以病毒感染性疾病作為對照。

1.2 組間疾病的選擇和條件 ①全身細菌感染組(2種疾病)：具有感染的臨床癥狀同時血培養(yǎng)陽性的敗血癥和嚴重膿毒癥病例。②局部細菌感染組(3種疾病)：局部膿性滲出的急性化膿性扁桃體炎、化膿性骨關節(jié)炎，以及尿WBC顯著升高的泌尿系統(tǒng)感染病例，排除合并其他部位感染(如支氣管炎或肺炎)病例；其中化膿性扁桃體炎排除EBV感染(咽拭子、血EBV-DNA及EBV衣殼抗原IgM、早期抗原IgM陰性)，化膿性骨關節(jié)炎病例中在病史中記載局部有膿性滲出者；本文在局部細菌感染組中以是否合并全身炎癥反應綜合征(SIRS)分為二個亞組。③病毒感染組(2種疾病)：合并明顯發(fā)熱及SIRS的傳染性單核細胞增多癥(IM)和手足口病病例。

1.3 感染性疾病的定義 SIRS及嚴重膿毒癥診斷標準參照文獻[3]；手足口病臨床診斷及分型標準參照衛(wèi)生部制定《手足口病診療指南(2010版)》；急性化膿性扁桃體炎、泌尿系統(tǒng)感染、化膿性骨關節(jié)炎和IM的診斷標準參照第7版《實用兒科學》。

1.4 病歷納入和排除標準 ①通過電子病案系統(tǒng)，初篩2011年1月至2012年6月在深圳市兒童醫(yī)院住院的、年齡>1月齡的、符合上述三組中所包含疾病選擇和條件的連續(xù)病歷；②排除合并診斷腫瘤、外傷、心源性休克的病歷。

1.5 CRP和PCT檢測方法 PCT定量測定試劑盒為VIDAS B.R.A.H.M.S PCT(BioMerieux公司)，采用酶聯(lián)熒光分析(ELFA)法測定，靈敏度為0.05 μg·L-1。CRP采用散射比濁法測定，深圳國賽生物技術公司提供試劑，在Nephstar Plus 三通道特定蛋白分析儀完成。均嚴格按照試劑盒說明書及儀器操作規(guī)程。

陽性判別標準：WBC：>12×109·L-1或<5×109·L-1；CPR：>10 mg·L-1；PCT：>0.25 μg·L-1[4]。

1.5 資料截取 對符合入選標準的病例截取以下資料用于分析：①一般情況：年齡、性別等；②感染的部位和程度；③入院時點的發(fā)熱病程、體溫的峰值、WBC、CRP和PCT等指標。

2 結果

2.1 一般情況 148例患兒進入分析。

全身細菌感染組19例，其中嚴重膿毒癥 11例(男6例，女5例)，中位年齡5月齡(2月齡至5歲)，均合并膿毒性休克在ICU治療，血培養(yǎng)：銅綠假單胞菌 5例，肺炎鏈球菌、弗氏檸檬酸桿菌、沙門菌D群、腦膜炎奈瑟菌、肺炎克雷伯菌、溶血葡萄球菌各1例；敗血癥 8例(男6例，女2例)，中位年齡6月齡(1月齡至1歲)，為非ICU治療病例，血培養(yǎng)大腸埃希菌3例，無乳鏈球菌、頭狀葡萄球菌、藤黃微球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌各1例。

局部細菌感染組55例，合并SIRS 20例，單純局部細菌感染35例。急性化膿性扁桃體炎 25例(男15例，女10例)，中位年齡3(1～7)歲。泌尿系統(tǒng)感染19例(男12例，女7例)，中位年齡2(1～7)歲，尿培養(yǎng)陽性10例；化膿性骨關節(jié)炎 11例(男4例，女7例)，中位年齡9月齡(1月齡至8歲)，其中化膿性關節(jié)炎7例，急性骨髓炎 4例；4例局部膿液培養(yǎng)陽性，3例金黃色葡萄球菌，1例肺炎克雷伯菌。

病毒感染組74例，其中IM 22例(男13例，女9例)，中位年齡5(2～8)歲；手足口病 52例(男32例，女20例)，中位年齡2歲(10月齡至7歲),其中重型31例，危重型21例。

2.2 各組WBC、CRP和PCT指標的比較 如表1所示，CRP水平、PCT水平和PCT陽性率局部細菌感染組顯著低于全身細菌感染組(P均≤0.001)，CRP陽性率兩組差異無統(tǒng)計學意義；CRP水平及陽性率局部細菌感染組顯著高于病毒感染組(P均<0.001)，PCT水平和陽性率與病毒感染組差異無統(tǒng)計學意義。3組WBC計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義；WBC陽性率全身細菌感染組高于病毒感染組(84.5%vs54.0%，P=0.017)，局部細菌感染組與全身細菌感染組、病毒感染組差異無統(tǒng)計學意義。

進一步分析各組內不同疾病的上述指標的差異，在局部細菌感染組內3種疾病WBC水平差異無統(tǒng)計學意義，病毒感染組IM和危重型手足口病WBC水平顯著高于重型手足口病(P分別為0.007、0.006)。全身細菌感染組(2種疾病)、局部細菌感染組(3種疾病)及病毒感染組(2種疾病)各組內CRP水平及陽性率差異均無統(tǒng)計學意義。PCT水平局部細菌感染組化膿性骨關節(jié)炎顯著低于化膿性扁桃體炎(P<0.001)及泌尿系統(tǒng)感染(P=0.006)；全身細菌感染組及病毒感染組組內各疾病PCT水平差異均無統(tǒng)計學意義。

局部細菌感染合并SIRS 20例的PCT水平[M(P25,P75)]和陽性率均高于35例不合并SIRS患兒，0.40(0.12,0.69)vs0.08 (0,0.23) ，Z=-3.119，P=0.002；12/20vs6/35，P=0.001；CRP水平[M(P25,P75)]和陽性率與不合并SIRS患兒差異無統(tǒng)計學意義，26.80(10.6～68.8)vs20.30 (7.65,38.30) ，Z=-2.399，P=0.121；15/19vs21/33，P=0.249。

2.3 PCT、CRP的ROC曲線 圖1顯示，以全身細菌感染組、局部細菌感染組和病毒感染組為對象、PCT和CRP診斷全身細菌感染的ROC AUC(95%CI)分別為0.99(0.97～1.0)和0.84(0.71～0.97)；以病毒感染組和局部細菌感染組為對象，PCT和CRP診斷局部細菌感染的ROC AUC(95%CI)分別為0.54(0.44～0.65)和0.78(0.70～0.87)。

表2顯示，診斷全身細菌感染時，PCT 0.88 μg·L-1的界值可得到Youden指數(shù)最大值，敏感度為100%，特異度為91.3%；CRP 46.45 mg·L-1的界值可以得到Youden指數(shù)最大值，敏感度73.7%，特異度90.5%。診斷局部細菌感染時，CRP 5.85 mg·L-1的界值可以得到最大的Youden指數(shù)，敏感度為80.8%，特異度為64.9%。

圖1 PCT、CRP診斷全身和局部細菌感染的ROC曲線

Fig 1 ROC of PCT and CRP of differentiating systematic and local bacterial infection

Notes A:systematic bacterial infection ; B: local bacterial infection

表2 PCT、CRP診斷全身和局部細菌感染的敏感度和特異度

Tab 2 The Sensitivity and Specificity for PCT, CRP for diagnosis of systemic and localized bacterial infections

CutoffvalueSensitivity/%Specificity/%YoudenIndexDiagnosisofsystemicbacterialinfectionsPCT0．8810091．30．9132．2494．795．20．8993．1894．796．00．907CRP19．484．269．00．53246．473．790．50．64264．268．495．20．636DiagnosisoflocalizedbacterialinfectionsPCT----CRP5．880．864．90．4579．175．070．30．45318．157．783．80．41530．240．494．60．35

Notes PCT: μg·L-1; CRP:mg·L-1

3 討論

多項研究顯示PCT對指導嚴重膿毒癥的診斷、抗生素治療、判斷預后的重要作用[4,5]。對于局部感染，國外前瞻性研究表明PCT指標可用于評估呼吸道感染患者抗生素治療的安全性和有效性[6,7]；國內也有類似研究報道[8]。對于呼吸道感染，PCT>0.25～0.5 μg·L-1考慮細菌感染，建議抗生素治療；PCT>0.5～2.0 μg·L-1有發(fā)展為嚴重膿毒癥的風險；對于ICU的膿毒癥患者，PCT<0.25～0.5 μg·L-1，可停用抗生素[2]。但也有不一致的研究結論和觀點[9,10]。PCT用于鑒別局部細菌和病毒感染的價值，仍有爭議。

本研究結果顯示，全身細菌感染組PCT水平顯著升高，且陽性率高達100%，證實PCT是識別全身細菌感染的敏感指標[4,5]。對于局部細菌感染，本組資料顯示，化膿性骨關節(jié)炎患兒PCT均未見顯著升高；而急性化膿性扁桃體炎、泌尿系統(tǒng)感染患兒PCT陽性率分別為36.0%和47.4%。提示不同部位或不同細菌感染，可能誘導不同的反應，導致PCT水平改變的程度不同[11]。局部細菌感染組PCT水平和陽性率與病毒感染組差異無統(tǒng)計學意義。與Lin 等[12]報道較為一致，該研究認為局部細菌感染時PCT不升或輕微升高，即使肺炎合并膿胸患者，血PCT僅輕微升高。提示PCT作為細菌感染的指標并非具有普遍性，對于局部細菌感染性疾病，PCT指導抗生素使用有待商榷，應結合臨床和其他炎癥指標。本文數(shù)據(jù)還顯示，局部細菌感染組CRP水平和陽性率顯著高于病毒感染組，提示診斷局部細菌感染時CRP的作用優(yōu)于PCT。但仍需考慮本組資料病毒感染組CRP也有27.0%的陽性率。

ROC曲線分析顯示，診斷全身細菌感染，PCT 0.88 μg·L-1時敏感度 100%，特異度 91.3%；CRP 46.4 mg·L-1時，敏感度73.7%，特異度90.5%；PCT的AUC高于CRP，診斷效能高于CRP。診斷局部細菌感染，PCT的AUC接近0.5，診斷效能較CRP差；CRP 5.8 mg·L-1時敏感度 80.8%，特異度 64.9%；CRP 30.2 mg·L-1時特異度可達94.6%，敏感度 40.4%。結果符合文獻[13]報道。

本組資料顯示，WBC計數(shù)以及陽性率在局部細菌和病毒感染組無顯著差異，盡管在全身細菌感染組WBC陽性率高于病毒感染組，但病毒感染組WBC也有較高的陽性率，而在嚴重膿毒癥時WBC降低的比例較高，提示僅WBC計數(shù)作為鑒別細菌、病毒感染指標并不可靠，結果與文獻[14]相似。由于兒童外周血淋巴細胞與中性粒細胞正常值根據(jù)年齡變異較大，采用絕對計數(shù)的升高或降低將涉及更多年齡組別的設計，因此本研究未評價這兩項指標。

全身性感染往往是局部感染進展的結果。但在早期，局部和全身性感染均表現(xiàn)為發(fā)熱，臨床很難鑒別。PCT或CRP是否可作為局部感染進展而出現(xiàn)SIRS、甚至嚴重膿毒癥的指標，值得探討。本文根據(jù)局部細菌感染是否合并SIRS進行分組，結果顯示局部細菌感染合并SIRS患兒的PCT水平及陽性率顯著高于不合并SIRS患兒，而局部細菌感染是否合并SIRS，CRP水平及陽性率差異不大，與胡鳳華等[15]研究結果相似。提示細菌感染上調PCT水平的程度與感染是否引起SIRS及嚴重程度有關。

由于病原檢測技術的限制、陽性率、混合感染以及感染/定植菌的區(qū)別等問題，細菌性呼吸道感染往往不易界定，因此本研究未納入肺炎患兒。納入研究的泌尿系統(tǒng)感染，根據(jù)尿WBC較容易明確為細菌感染。有研究表明PCT<0.25 μg·L-1對泌尿系統(tǒng)感染有很高的陰性預測價值[16]。但本研究10/19例泌尿系統(tǒng)感染患兒(4例尿培養(yǎng)陽性)PCT<0.25 μg·L-1。研究表明[17,18]，PCT有助于鑒別感染性和非感染性骨關節(jié)炎；細菌性骨關節(jié)炎患者，PCT 0.1～0.25 μg·L-1是診斷界值。而本研究11例骨關節(jié)炎患兒PCT均<0.1 μg·L-1，考慮骨關節(jié)炎患兒入院時病程相對較長，對動態(tài)變化較大的PCT指標的檢測結果可能有影響。值得一提的是，未納入骨關節(jié)炎組的1例合并金黃色葡萄球菌敗血癥和1例關節(jié)液體培養(yǎng)證實沙門氏菌B群感染的關節(jié)炎(且肥達試驗陽性；考慮該患兒存在沙門氏菌敗血癥)，PCT分別為0.92和0.67 μg·L-1。提示，全身性細菌感染時PCT升高，而局部細菌感染不伴菌血癥或明顯全身炎癥反應時，PCT升高的顯著性有可能不足以鑒別病毒感染性感染。

目前PCT與病毒感染的相關研究主要針對呼吸系統(tǒng)疾病。對于單純的呼吸道病毒感染，PCT水平一般不超過0.1 μg·L-1[19]。EBV和腸道病毒感染患者PCT水平少見報道。本研究發(fā)現(xiàn)，IM患兒PCT多低于0.25 μg·L-1，若以0.1 μg·L-1為界值，陽性率可達68.2%(15/22)。腸道病毒感染似乎也不引起PCT的顯著上調，但在危重型手足口病患兒，PCT陽性率近50%(10/21)。是否危重型手足口病導致神經(jīng)源性肺水腫、心血管功能異常等因素影響PCT水平而非病毒感染本身，以及PCT能否作為危重型手足口病預后的指標之一，有待進一步研究。

總之，本研究提示PCT是識別全身細菌感染的敏感指標。在局部細菌感染患兒，PCT水平輕微升高或不升高，可能不足以與病毒感染性疾病相鑒別，需要結合臨床及CRP等炎癥指標。對于局部細菌感染進展而合并膿毒癥，PCT可能作為監(jiān)測指標。

本研究不足之處和局限性：①由于病原檢測技術的局限性，可能存在假陰性的混合感染；②大部分患兒在入院前曾使用過抗生素，而有效的抗生素治療可能導致PCT值下降[20]，可能對本文結果產生影響。

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Diagnostic value of procalcitonin and C-reactive protein as markers of systemic and localized bacterial infections

CHENJie-hua1,ZHENGYue-jie1,WANGShu2,MAHong-ling1,WANGWen-jian1,BAOYan-min1,LIYong-bai3,HEYan-xia4

(1DivisionofRespiratoryDisease, 3DepartmentofNephrologyandImmunology, 4IntensiveCareUnit,ShenzhenChildren′sHospital,Shenzhen518026; 2DepartmentofPediatrics,ShenzhenSixthPeople′sHospital,Shenzhen518052,China)

CHEN Jie-hua, E-mail: loof11@163.com

ObjectiveTo investigate procalcitonin(PCT)and CRP as markers of systemic and localized bacterial infections.MethodsThe cases of infectious diseases were recruited retrospectively in a children' hospital. Severe sepsis, septicemia with positive blood culture were recruited as systemic bacterial infection group. Acute suppurative tonsillitis, urinary tract infection and pyogenic osteomyelitis and septic arthritis were recruited as localized bacterial infection group. Infectious mononucleosis, hand foot and mouth disease were recruited as viral infection group. The value and positive rates of serum PCT and CRP among these groups were compared. The receiver operator characteristic curve (ROC) was drawn for PCT and CRP to diagnose systemic and localized bacterial infections, and the sensitivity and specificity were evaluated and the area under roc curve (AUC) and 95%CI were analyzed.ResultsOne hundred and forty eight cases were recruited, 19 in systemic bacterial infection group, 55 in localized bacterial infections group and 74 in viral infection group. ①The levels of serum CRP and PCT and the positive rate of PCT were lower in localized bacterial infection group than in systemic bacterial infection group(CRP: 21.35vs76.0 mg·L-1,P=0.001; PCT:0.10vs28.09 μg·L-1, 32.7%vs100%,P<0.001). The levels of serum CRP and the positive rate were higher in localized bacterial infection group than in viral infection group(21.35vs4.0 mg·L-1,P<0.001; 73.1%vs27.0%,P<0.001). The levels and the positive rate of serum CRP were not significantly different in these two groups. There were no significant differences of WBC in three groups. The positive rate of WBC was higher in systemic bacterial infection group than in viral infection group(84.5%vs54.0%，P=0.017),but no significant difference was found between systemic bacterial infection group and localized bacterial infection group. There were no significant differences between localized bacterial infection group and viral infection group.②In patients with localized bacterial infection, the level and the positive rate of serum PCT were higher in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) group than non-SIRS group(0.40vs0.08,P=0.002; 60.0%vs17.1%,P=0.001), but there was no significant difference in the level and the positive rate of serum CRP between two groups. ③The AUC of ROC was 0.99 for PCT and 0.84 for CRP to diagnose systemic bacterial infection. It was 0.54 for PCT and 0.78 for CRP to diagnose localized bacterial infection, respectively. ConclusionsIn our study, PCT was identified as a sensitive marker of systemic bacterial infection and localized bacterial infections progressing into sepsis. As an indicator of bacterial infection, CRP was batter than PCT in localized infections.

Localized bacterial infection; Systemic bacterial infection; Systemic inflammatory response syndrome; Procalcitonin; C-reactive protein; Children

深圳市兒童醫(yī)院 1 呼吸科；3腎臟免疫科；4 重癥監(jiān)護室 深圳，518026； 2 深圳市第六人民醫(yī)院兒科 深圳，518052

陳杰華，E-mail:loof11@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2013.02.002

2013-02-27

2013-03-28)

丁俊杰)