乙型腦炎及其疫苗概況

沈強(qiáng) 史子學(xué) 魏建超 馬志永

（1.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海 200241；2. 山東農(nóng)業(yè)大學(xué)，泰安 271018）

1 乙型腦炎概況

乙型腦炎（Japanese encephalitis，JE）的病原乙型腦炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）屬黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Genus Flavivirus），病毒基因組為單股正鏈RNA，全長(zhǎng)約11 kb，包括5'和3'非編碼區(qū)，以及一個(gè)大開(kāi)放閱讀框編碼3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（C、M和E）和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b和NS5）。根 據(jù)E基因序列的差別，JEV可以分為5個(gè)基因型［1］。從1949年-2009年在我國(guó)已分離到超過(guò)145株JEV，其基因型基本屬于I型和III型［2］，1975年后基因I型逐漸取代基因III型成為主要流行毒株基因型。

JEV溯源可至1934年?yáng)|京一例腦炎致死的病例的大腦中分離到JEV，是關(guān)于JEV的最早報(bào)道。之后又相繼從三帶喙庫(kù)蚊（Cx. tritaeniorhynchus）體內(nèi)分離到JEV［3，4］。19世紀(jì)50年代日本學(xué)者闡明了JEV的循環(huán)傳播途徑，三帶喙庫(kù)蚊被認(rèn)為是其初級(jí)傳播者，豬和野生鳥(niǎo)類(lèi)則扮演病毒擴(kuò)增宿主的角色，豬對(duì)于JEV的流行是必不可少的［5］。牛、馬、狗和雞等60多種動(dòng)物都感染JEV，但JEV在其體內(nèi)復(fù)制水平低，多數(shù)為隱形感染，感染過(guò)的動(dòng)物體內(nèi)多數(shù)都存在一定水平的JEV抗體，對(duì)于JEV的傳播都不起關(guān)鍵的作用。

1.1 乙型腦炎流行病學(xué)特點(diǎn)

JE主要流行于亞洲地區(qū)，1995年開(kāi)始傳播至澳大利亞，近年來(lái)JE流行區(qū)覆蓋至包括亞洲和太平洋地區(qū)的24個(gè)國(guó)家［1，2，6］，約占世界60%的人口（近30億）生活在JEV的流行區(qū)。據(jù)WHO估計(jì)，每年亞洲和澳大利亞的發(fā)病人數(shù)為30 000-50 000人，其中造成10 000人死亡，15 000人留下長(zhǎng)期的神經(jīng)后遺癥。但仍有大量乙腦病例沒(méi)有得到及時(shí)報(bào)道和列入統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，保守估計(jì)每年全世界JE發(fā)病人數(shù)超過(guò)17.5萬(wàn)。2005年-2007年間，僅在印度南部和尼泊爾爆發(fā)的JEV流行性疾病就導(dǎo)致至少11 000人發(fā)病，并有超過(guò)2 000人死亡。圖1為美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心公布的2012年乙型腦炎流行分布圖（引自CDC網(wǎng)站http：//wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-relatedto-travel/japanese-encephalitis/kosovo.htm）。

圖1 JE流行分布圖

自從1951年首次報(bào)道JE病例以來(lái)，我國(guó)已成為JE流行最嚴(yán)重的國(guó)家之一。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)大陸每年的JE病例數(shù)占全球JE病例的50%左右［7］，實(shí)際上我國(guó)JE的發(fā)病例數(shù)可能達(dá)到公布數(shù)據(jù)的2-3倍［2］。圖2為2001年-2012年我國(guó)報(bào)道的JE發(fā)病人數(shù)及死亡人數(shù)。

1.2 乙型腦炎及治療

人感染JEV的臨床癥狀從無(wú)癥狀感染、輕度發(fā)熱到急性致死的腦炎不等［8］。大多數(shù)感染者呈無(wú)癥狀或者非典型性的類(lèi)似流感癥狀，老人和兒童被感染風(fēng)險(xiǎn)最高［9］。感染者中僅有0.1%-2%會(huì)出現(xiàn)腦炎癥狀，但乙腦病例的死亡率高達(dá)67%，即使是幸存者也有45%-70%會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)后遺癥，并且能持續(xù)多年或終生。

圖2 2001年-2012年我國(guó)乙型腦炎疾病發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)分布

乙型腦炎對(duì)養(yǎng)豬業(yè)也有嚴(yán)重影響。豬感染JEV后有明顯的腦炎癥狀，懷孕母豬發(fā)生流產(chǎn)、死胎、過(guò)臨產(chǎn)期不生，公豬發(fā)生睪丸炎。病理變化主要表現(xiàn)在腦、脊髓、睪丸和子宮等組織，可見(jiàn)腦膜和腦質(zhì)充血、出血、水腫、腫脹，睪丸實(shí)質(zhì)充血、出血和壞死灶。流產(chǎn)胎兒常見(jiàn)腦水腫、腹水增多，皮下有血樣浸潤(rùn)，胎兒大小不等，有的呈木乃伊化。

目前治療乙型腦炎尚無(wú)特效藥，治療人JE主要是維持療法，包括采用控制癲癇發(fā)作，對(duì)呼吸衰竭者添加呼吸機(jī)支持，通過(guò)監(jiān)控和減少大腦水腫［10］。α干擾素和利巴韋林治療乙型腦炎已有報(bào)道，但效果不是很明顯［11］。養(yǎng)殖業(yè)中以預(yù)防為主，也不提倡JE的治療。因此疫苗接種仍是人獸預(yù)防乙腦最為有效可行的途徑。

2 乙型腦炎疫苗的使用概況

20世紀(jì)30年代JE疫苗已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用，人用JE疫苗的研發(fā)過(guò)程主要產(chǎn)生了以下幾種：鼠腦滅活苗（JE-VAX?），地鼠腎（PHK）細(xì)胞滅活疫苗，在PHK細(xì)胞（SA14-14-2毒株）減毒苗和IC51（Ixiao?）疫苗［12］。還有一些疫苗，如IMOJEV?在許多JE流行國(guó)家已完成三期臨床試驗(yàn)，正在申請(qǐng)疫苗銷(xiāo)售權(quán)。已商品化的人用及國(guó)內(nèi)獸用JE疫苗相關(guān)信息，見(jiàn)表1。

2.1 鼠腦滅活苗

鼠腦滅活苗由日本BIKEN公司生產(chǎn)這種疫苗，在美國(guó)，賽諾菲巴斯德公司以JE-VAX?為商品名生產(chǎn)和銷(xiāo)售過(guò)［13］。其利用Nakayama或Binjing-1病毒株接種乳鼠后腦研磨液，經(jīng)福爾馬林滅活、純化等工藝制備的滅活疫苗。每1 mL劑量的JE-VAX?疫苗包含接近500 μg的明膠穩(wěn)定劑和低于50 ng的鼠血清蛋白［14］。這種疫苗在日本［13］、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣、印度、泰國(guó)、也門(mén)和前蘇聯(lián)都曾應(yīng)用。

表1 國(guó)內(nèi)外商品化的人用及國(guó)內(nèi)獸用JE疫苗

鼠腦滅活苗的的缺點(diǎn)是會(huì)引起使用者局部不良反應(yīng)和輕度的全身性反應(yīng)。報(bào)道稱(chēng)約20%疫苗接種者出現(xiàn)如過(guò)敏、紅斑、腫脹等局部性不良反應(yīng)，約10%的接種者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、皮疹、戰(zhàn)栗、頭暈、肌痛、惡心、嘔吐及腹痛等全身性不良反應(yīng)［15］。1965年-1973年間日本JE相關(guān)病發(fā)癥調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，疫苗接種者中有1.0-2.3/10 000的比例會(huì)出現(xiàn)腦炎、腦病變、痙攣、外周神經(jīng)癥狀［16］。

自從1989年，一種明顯的全新類(lèi)型的疫苗免疫后不良反應(yīng)在澳大利亞、歐洲和美國(guó)的旅行者中顯現(xiàn)，表現(xiàn)為大面積皮膚蕁麻疹，還有的出現(xiàn)由于血壓過(guò)低造成的血管性水腫、呼吸困難和肌肉萎縮［17］。根據(jù)疫苗管理和監(jiān)控情況的差異，疫苗接種后出現(xiàn)不良反應(yīng)的幾率波動(dòng)很大。數(shù)據(jù)顯示澳大利亞、加拿大等國(guó)家不良反應(yīng)機(jī)率為0.5-1.0/100 000，而丹麥、奧地利、英國(guó)和瑞典的數(shù)據(jù)要低10倍［18］。

由于鼠腦滅活苗接種產(chǎn)生的上述不良反應(yīng)，2005年5月日本政府決定停止鼠腦滅活苗的使用，到2006年，在美國(guó)也中止了JE-VAX?疫苗的生產(chǎn)。WHO也一直提議各國(guó)開(kāi)發(fā)新型的JE疫苗。

2.2 地鼠腎細(xì)胞滅活苗［19，20］

這種疫苗是在中國(guó)研制成功的，利用1949年從北京的一個(gè)JE病例的腦組織中分離得到的P3株，經(jīng)小鼠腦內(nèi)傳代后制成病毒懸液，接種PHK單層細(xì)胞，收獲病毒，經(jīng)甲醛滅活后加入硫柳汞，并以0.1%的人血清白蛋白作保護(hù)劑。自1968年我國(guó)開(kāi)始生產(chǎn)并使用這種疫苗，之后生產(chǎn)量逐年增多并在全國(guó)大面積得到應(yīng)用，接種量達(dá)到7 000萬(wàn)份，并取代了鼠腦滅活苗。該疫苗基礎(chǔ)免疫后中和血清學(xué)陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率（SCR）為60%-85%，加強(qiáng)免疫后SCR可達(dá)90%以上，該疫苗曾為降低我國(guó)JE發(fā)病率作出了重大貢獻(xiàn)。

雖然該疫苗穩(wěn)定性好，病毒抗原含量較高，可提供廣泛的異種保護(hù)力并優(yōu)于鼠腦滅活苗，而且價(jià)格更便宜，但由于基礎(chǔ)免疫次數(shù)多、劑量大、免疫持久性差，也存在較高不良反應(yīng)發(fā)生率，特別隨著接種次數(shù)的增加，副反應(yīng)發(fā)生率也隨著增加，發(fā)生率高達(dá)1.2-1.7/10 000，尤其嚴(yán)重的是接種疫苗后經(jīng)常發(fā)生群體癮癥。因此該疫苗自2007年后停止生產(chǎn)使用，我國(guó)也是唯一使用過(guò)這種疫苗的國(guó)家。

2.3 SA14-14-2減毒苗

SA14-14-2減毒活疫苗是一種在我國(guó)成都生物制品研究所制備成功的一種 JE疫苗，特點(diǎn)是免疫效果好、免疫程序簡(jiǎn)便和成本低。該疫苗使用的毒株SA14-14-2，其親本是1954年從西安三代喙庫(kù)蚊分離到的JEV野毒SA14株。這種疫苗通過(guò)PHK細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)，自1989年獲得藥物證書(shū)許可以來(lái)，在我國(guó)已經(jīng)使用20多年，是目前用于人類(lèi)預(yù)防JE唯一的減毒活疫苗［21］。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，成年人和兒童接種疫苗后都能產(chǎn)生良好的免疫反應(yīng)。小量試制時(shí)曾在JE非流行區(qū)進(jìn)行過(guò)人體觀察，免疫一個(gè)劑量后中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為92.3%-100%［22］；在JE流行區(qū)對(duì)抗體陰性?xún)和目贵w陽(yáng)轉(zhuǎn)率為94.7%［23］。1996年，由我國(guó)華西醫(yī)科大學(xué)和美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在四川成都進(jìn)行該疫苗效果調(diào)查，對(duì)成都13 266名1-2歲兒童進(jìn)行疫苗接種觀察，單次免疫的血清學(xué)保護(hù)率為80%，二次免疫后達(dá)到97.5%，表明單劑接種疫苗能誘導(dǎo)很好的免疫應(yīng)答，加強(qiáng)免疫后能產(chǎn)生高滴度抗體記憶應(yīng)答。另一項(xiàng)研究還表明，同時(shí)接種SA14-14-2減毒苗和麻疹疫苗是安全可靠的，其血清學(xué)保護(hù)率為90.5%。試驗(yàn)還證明，它對(duì)來(lái)源于越南、泰國(guó)、印度尼西亞不同地區(qū)，不同基因型的JEV毒株都有交叉保護(hù)作用，其保護(hù)力明顯強(qiáng)于之前使用的滅活疫苗［24］。

WHO數(shù)據(jù)顯示，2005年SA14-14-2滅活減毒苗的生產(chǎn)量占全球JE疫苗的50%以上。目前該疫苗的年生產(chǎn)量已超過(guò)5 000萬(wàn)劑量，其中大多數(shù)在中國(guó)使用。全球疫苗安全咨詢(xún)委員會(huì)（GACVS）認(rèn)可SA14-14-2疫苗極高的安全性和良好的有效性。雖然SA14-14-2是一種減毒苗，但是理論上存在病毒還原成強(qiáng)毒株的危險(xiǎn)［25］。因此，為獲得更為廣闊的國(guó)際許可，其生產(chǎn)和控制標(biāo)準(zhǔn)正在逐步提高。自2006年起中國(guó)成都生物制品生產(chǎn)商稱(chēng)其生產(chǎn)完全遵照WHO標(biāo)準(zhǔn)，但到目前為止依然未通過(guò)WHO資格預(yù)審。近年來(lái)，這種疫苗在尼泊爾、印度、斯里蘭卡和韓國(guó)通過(guò)了生產(chǎn)許可，然而在美國(guó)和歐洲的生產(chǎn)許可還未批準(zhǔn)［10］。

2.4 IC51疫苗：Ixiao?

IC51疫苗是由奧地利Intercell AG（維也納）公司依據(jù)JEV病毒株SA14-14-2以Vero細(xì)胞培養(yǎng)而生產(chǎn)的一種精制的福爾馬林滅活的全病毒疫苗。疫苗的生產(chǎn)達(dá)到GMP標(biāo)準(zhǔn)，一劑IC51疫苗包含6 μg滅活提純的SA14-14-2病毒，并加有0.1%的氫氧化鋁作為佐劑，不含有穩(wěn)定劑和防腐劑［26］。SA14-14-2株在原代狗腎（PDK）細(xì)胞傳代后又在Vero細(xì)胞上傳代若干次，得到了IC51 的種毒［24］。IC51與SA14-14-2相比，E蛋白基因上第138位和176位堿基發(fā)生了突變。

IC51疫苗臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明小鼠和兔子在免疫后都能產(chǎn)生高效價(jià)的抗體，并且兩次免疫后小鼠能抵抗比JE-VAX組更高的JEV攻毒劑量［27］。對(duì)IC51相繼進(jìn)行了10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別是一期（WRAIR763），二期（WRAIR815）和8項(xiàng)三期研究。一期試驗(yàn)設(shè)定了免疫程序，最終選用了高劑量的抗原（6和12 μg）和兩份劑量的免疫程序（第0天和第28天）；二期試驗(yàn)表明疫苗的兩份劑量或3份劑量免疫都能抵抗JEV的感染，保護(hù)力長(zhǎng)達(dá)2年［28］。三期試驗(yàn)著重在人體上研究了疫苗的免疫原性及安全性問(wèn)題。與JE-VAX組相比，IC51組二次免疫能達(dá)到JE-VAX 3次免疫獲得的抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率。在初次免疫過(guò)后的56 d和6個(gè)月后，IC51組測(cè)定的幾何平均滴度（GMT）和SCR仍高于其他疫苗免疫組［29］。

另一試驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)對(duì)第28天的GMT值的評(píng)估，體內(nèi)存在蟲(chóng)媒性腦炎病毒（TBE）抗體的個(gè)體經(jīng)IC51疫苗初次免疫后能產(chǎn)生更好的免疫反應(yīng)，但在二次免疫過(guò)后這種效果就不存在了。另一項(xiàng)研究證明，IC51疫苗與甲型肝炎疫苗Havriv?1440的兼容性好，同時(shí)免疫二者相互不影響對(duì)方的免疫效果［30］。IC51疫苗用于兒童目前還在三期試驗(yàn)中，但二期試驗(yàn)結(jié)果已表明疫苗用于1-3歲的兒童有很好的安全性及免疫效果［31］，關(guān)于長(zhǎng)期免疫原性，保質(zhì)期和兒童疫苗方面的問(wèn)題研究正在進(jìn)行中［24］。

IC51疫苗的生物許可申請(qǐng)書(shū)在2007年12月就提交給美國(guó)食品藥物管理局（FDA），并于2007年12月在歐洲，2008年2月在澳大利亞開(kāi)始申請(qǐng)市場(chǎng)銷(xiāo)售權(quán)。在2008年初期，Intertcell公司在蘇格蘭獲得了該疫苗的生產(chǎn)許可，并于2009年初通過(guò)FDA和歐洲藥品評(píng)估局（EMEA）的審核，用于成年人預(yù)防乙型腦炎［32］。諾華公司（瑞士，巴塞爾）將其投入市場(chǎng)并以Ixiaro?為商品名在歐洲，加拿大、美國(guó)、以色列、中國(guó)香港銷(xiāo)售。在澳大利亞，IC51通過(guò)醫(yī)療用品管理局（TGA）的審核，CSL Biotherapies（墨爾本）公司亦獲得了該疫苗在澳洲的銷(xiāo)售權(quán)，其商品名為JESPECT?。然而，關(guān)于兒童使用疫苗安全性及免疫原性試驗(yàn)還未完成，IC51疫苗至今還未獲得兒童用疫苗的許可。美國(guó)也只允許年齡大于17歲人群使用該疫苗［33］。

2.5 IMOJEV?

IMOJEV?是一種新型的，以黃熱病毒減毒株YFV17D為載體，用JEV病毒株SA14-14-2的PrM-E蛋白編碼基因插入載體基因組C基因和非結(jié)構(gòu)蛋白基因之間位置并取代YFV17D相應(yīng)基因構(gòu)建成的一種凍干型的基因重組嵌合病毒疫苗［34］。黃熱病毒（YFD）減毒株YFV17D作為一種疫苗被廣泛運(yùn)用于人類(lèi)預(yù)防黃熱病已有近60年的時(shí)間，其使用的安全性、有效性都得到了充分的證實(shí)，幾乎100%的接種者在單次免疫后都能產(chǎn)生中和抗體和保護(hù)力，因此YFV17D是一種構(gòu)建嵌合病毒的理想病毒載體［35］。IMOJEV?是首個(gè)以YFV17D為載體應(yīng)用于人類(lèi)的重組疫苗。大規(guī)模的疫苗生產(chǎn)是通過(guò)轉(zhuǎn)染Vero細(xì)胞，傳代達(dá)到基因穩(wěn)定后經(jīng)過(guò)空斑純化得到病毒?？赡苁菫檫m應(yīng)在Vero細(xì)胞內(nèi)增殖，病毒M蛋白的第60位氨基酸發(fā)生了突變，與原重組病毒相比，其免疫原性沒(méi)有減弱［36］。

臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，對(duì)JEV極其易感的獼猴接種疫苗后幾乎不能產(chǎn)生病毒血癥。并且，試驗(yàn)還表明該疫苗有很好的免疫原性和野毒感染對(duì)機(jī)體高的保護(hù)力，單劑疫苗免疫就能保護(hù)100%的小鼠免受JEV強(qiáng)毒株攻擊致死，而對(duì)照組的JE-VAX 3次免疫保護(hù)率只有87%［37］。同樣，單劑量免疫亦能使猴子產(chǎn)生高效價(jià)的JEV中和抗體。小鼠試驗(yàn)還證明疫苗對(duì)墨萊溪谷腦炎病毒（MVEV）和西尼羅河病毒（WNV）有100%的交叉保護(hù)作用［38］。

YFV嵌合減毒株能否逆轉(zhuǎn)為強(qiáng)毒是臨床研究最為關(guān)心的問(wèn)題，病毒是否會(huì)在自然界中傳播和其對(duì)內(nèi)臟感染的危險(xiǎn)性［34］。Bhatt等研究表明，病毒嵌合體不能感染庫(kù)蚊，且在蚊子體內(nèi)不能復(fù)制，該病毒接種后在人體內(nèi)只會(huì)低水平的復(fù)制，產(chǎn)生低度的病毒血癥［39］。并且，豬接種疫苗后檢測(cè)不到病毒血癥［36］，這使得疫苗毒在自然界傳播極其困難。試驗(yàn)還證明該嵌合體疫苗比YF17D疫苗更安全，可以滿(mǎn)足人體疫苗臨床前期試驗(yàn)所需的安全性和有效性的要求。兒童和成年人單次免疫后SCR都大于95%，成年人免疫14 d內(nèi)就能產(chǎn)生中和抗體。目前，疫苗的成年人臨床試驗(yàn)在美國(guó)和澳大利亞都已經(jīng)完成；疫苗的安全性和免疫原性在泰國(guó)和菲律賓的兒科臨床試驗(yàn)中已經(jīng)完成；更多的兒童使用方面的試驗(yàn)在印度，泰國(guó)和菲律賓還在進(jìn)行中［34］。賽諾菲巴斯德公司生產(chǎn)的嵌合活疫苗經(jīng)III期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)后已經(jīng)在泰國(guó)和澳大利亞注冊(cè)成功，但是產(chǎn)品還未上市。

2.6 獸用疫苗

獸用JE疫苗最早使用的主要是鼠腦滅活疫苗。隨著JE疫苗的研究推進(jìn)，并開(kāi)始使用細(xì)胞滅活苗和減毒活疫苗。湖北農(nóng)科院畜牧獸醫(yī)研究所于1996年研制出豬JE鼠腦滅活組織苗，并于1999年將其推向市場(chǎng)。目前，我國(guó)正在使用的獸用，特別是豬用乙腦疫苗有乙腦油乳佐劑滅活疫苗，SA14-14-2減毒活疫苗和Vero細(xì)胞滅活苗，其中油乳佐劑滅活疫苗正逐漸退出市場(chǎng)，SA14-14-2減毒活疫苗已占據(jù)獸用乙型腦炎疫苗市場(chǎng)主導(dǎo)地位。

3 小結(jié)

目前市場(chǎng)上用于預(yù)防JE疾病的疫苗主要有鼠腦滅活苗，SA14-14-2減毒苗和IC51。但在美國(guó)，唯一經(jīng)許可使用的兒童JE疫苗鼠腦滅活苗早已停止生產(chǎn)，并且存儲(chǔ)的疫苗保持期只到2011年3月。因此，在兒童使用IC51疫苗問(wèn)題方面試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并最有可能成為繼鼠腦滅活苗之后用于兒童的JE疫苗。目前，SA14-14-2減毒苗的生產(chǎn)量已占JE疫苗總產(chǎn)量50%，并占據(jù)人用和獸用疫苗市場(chǎng)的主要地位；IC51已獲得部分國(guó)家和地區(qū)的生產(chǎn)銷(xiāo)售權(quán)，其使用安全方面的優(yōu)勢(shì)，必將在世界范圍內(nèi)逐漸擴(kuò)大應(yīng)用市場(chǎng)；IMOJEV作為一種新型的疫苗，也會(huì)獲得更大應(yīng)用市場(chǎng)和更高的使用量。

隨著對(duì)JEV感染機(jī)制不斷解析及分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于JEV疫苗研究領(lǐng)域，更多新型疫苗，如DNA 疫苗、嵌合病毒減毒活疫苗、亞單位疫苗、全長(zhǎng)基因組 cDNA 減毒活疫苗的實(shí)驗(yàn)室研究也取得明顯進(jìn)展。可以確定，以我國(guó)優(yōu)秀疫苗毒株SA14-14-2為基礎(chǔ)的JE新疫苗研制仍是乙腦防控的重點(diǎn)。加快研制高效、滅活全球通用的乙型腦炎新型疫苗成為下階段亟需解決的問(wèn)題。

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