參麥注射液聯(lián)合黃芪注射液治療成人病毒性心肌炎的Meta分析

王松云，趙勁波，江洪

病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）是指嗜心肌病毒感染引起的、以心肌非特異性間質(zhì)炎癥為主要病變的心肌炎。截止目前，病毒性心肌炎的病理生理機(jī)制尚未完全明確，尚無“特效”治療方法。在常規(guī)西醫(yī)綜合治療尚不能達(dá)到理想治療效果之際，中成藥制劑的開發(fā)則成為一種潛在趨勢(shì)。近年來，參麥注射液（shen mai injection，SMI）、黃芪注射液（astragalus injection，AI）被廣泛應(yīng)用于病毒性心肌炎的治療。已有多項(xiàng)研究表明SMI、AI均有益于病毒性心肌炎的治療[1-3]，但其聯(lián)合治療病毒性心肌炎的臨床療效及副作用并不十分明確。為此本研究對(duì)聯(lián)合應(yīng)用SMI和AI治療病毒性心肌炎的有效性及安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期能為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 成人急性病毒性心肌炎患者，病例符合1999年中華心血管病雜志編輯委員會(huì)心肌炎心肌病對(duì)策專題組提出的成人急性病毒性心肌炎診斷參考標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.1.2 干預(yù)及對(duì)照措施 常規(guī)治療組給予包括病毒唑、維生素C、能量合劑、極化液及相應(yīng)抗心律失常藥物等治療；聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SMI（20～60ml）和AI（20～40ml），每日1次，總療程為（7～30）天。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 患者經(jīng)治療后的臨床療效及不良事件發(fā)生率。

1.1.4 研究類型 納入SMI聯(lián)合AI治療病毒性心肌炎的RCTs，語種限定為中、英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、the ISI Web of Knowledge databases、CNKI、CBM、VIP、WANFANG數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均為建庫至2012年10月。同時(shí)，手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。如試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻(xiàn)資料。以PubMed 為例，英文檢索策略為：#1 Shenmai；#2 astragalus；#3 viral myocarditis；#4 #1 OR #2 OR #3；#5 herbal；#6 SMI；#7 #5 OR #6；#8 Astragalus membranaceus；#9 Radix Astragali；#10 AI；#11 #8 OR #9 OR #10；#12 VMC；#13 virl myocrditis；#14 viring myocarditis；#15 #12 OR #13 OR #14；#16 #4 AND #7 AND #11 AND #15。

1.3 資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對(duì)象的基線情況、干預(yù)措施的具體方法、試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0 版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估納入的研究，對(duì)以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；②分配方案的隱藏；③盲法的實(shí)施；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤無選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚來源；“Low risk”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“High risk”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，“Unclear risk”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。所有研究的篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立完成，然后2人經(jīng)過討論達(dá)成共識(shí)后最終決定納入還是剔除該文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.1軟件對(duì)資料進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。首先通過卡方檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P≥0.1，I2≤50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)；如果P＜0.1，I2＞50%但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如果P＜0.1且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，采用描述性分析。采用比值比（OR）作為合并統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)122篇，其中中文102篇，英文20篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要后，有102篇（中文82篇、英文20篇）因研究目的與本Meta分析不符或?yàn)榫C述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析而被排除；剩余20篇（全為中文）按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選，排除回顧性、非RCT、重復(fù)研究，最終納入14項(xiàng)RCTs（圖1），799例患者。納入研究的一般情況見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的14項(xiàng)研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。14項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”，但均未進(jìn)行詳細(xì)描述。所有研究均未提及盲法及分配隱藏情況，所有研究均完整的報(bào)道了研究結(jié)果，均未選擇性報(bào)道結(jié)果。經(jīng)判定，2項(xiàng)研究[6,10]存在其他偏倚的可能性。12項(xiàng)研究[5,7-9,11-18]為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)；2項(xiàng)研究[6,10]為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖2、圖3）。

2.3 臨床療效與安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 臨床總有效率評(píng)價(jià) 14項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：χ2=8.08，P=0.84，I2=0%，表明納入研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。SMI+AI聯(lián)合治療總有效率為：94.3%（398/422）,常規(guī)治療總有效率為：78.2%（295/377），OR值為4.52，95%可信區(qū)間：2.80～7.30，P＜0.001，兩組治療總體療效的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)，對(duì)病毒性心肌炎聯(lián)合治療優(yōu)于常規(guī)治療。

2.3.2 安全性評(píng)價(jià) 納入的14項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，僅有1例發(fā)生輕微寒顫，經(jīng)減慢滴速及對(duì)癥處理后恢復(fù)正常，未因此退出實(shí)驗(yàn)，提示SMI+AI治療VMC安全性較好。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖（對(duì)所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比的判斷）

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖（對(duì)所有納入研究中每個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的判斷）

圖4 聯(lián)合治療與常規(guī)治療病毒性心肌炎總有效率的森林圖

圖5 治療病毒性心肌炎總有效率漏斗圖

2.4 發(fā)表偏倚 基于“總有效率”結(jié)果繪制的漏斗圖顯示左右對(duì)成性較好，提示可發(fā)表偏倚較?。▓D5）。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本Meta分析共納入14篇文獻(xiàn)[6-18]，全為中文，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量大多為中等。各項(xiàng)研究中干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)不全相同，部分指標(biāo)不能進(jìn)行Meta分析。

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 病毒性心肌炎臨床變現(xiàn)不一，多可自行恢復(fù)治愈，但部分患者可出現(xiàn)惡性心律失常、擴(kuò)張性心肌病、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥而危及生命[19]。目前臨床上多采用西醫(yī)常規(guī)治療，但效果均欠佳。SMI是由人參、麥冬中提取的注射液，由經(jīng)典方劑生脈散簡(jiǎn)化而來，其作用機(jī)制包括增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，提高心肌對(duì)缺氧、缺血的耐受性，保護(hù)、修復(fù)心肌細(xì)胞等[1]，不良反應(yīng)少見。有研究顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合SMI與常規(guī)治療病毒性心肌炎的總有效率分別為96.42%、78.57%[20]。AI含有以黃芪皂苷為主的40余種化合物以及氨基酸和維生素，其中的黃芪皂苷Ⅳ具有明顯的正性肌力作用，能顯著增加外周血的T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量，能提高心肌細(xì)胞的活性及α-干擾素水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫及體液免疫，對(duì)細(xì)菌和病毒有明顯的抑制作用[2]。研究顯示常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合AI治療病毒性心肌炎優(yōu)于單純常規(guī)治療[21-22]。兩者聯(lián)用可有效地抑制病毒的繁殖，減少心肌細(xì)胞的損傷，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫能力，保護(hù)患者的心肌細(xì)胞，改善其心功能及臨床癥狀，提高患者的治愈率[2,3]。本Meta分析亦顯示：SMI聯(lián)合AI治療病毒性心肌炎可提高患者總有效率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本研究存在以下幾方面的局限性：①本系統(tǒng)研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量經(jīng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)后，多數(shù)方法學(xué)質(zhì)量較低；②因中成藥在國外應(yīng)用少，本系統(tǒng)研究所納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，研究對(duì)象僅為國內(nèi)人群；③本研究?jī)H納入了公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫收錄的研究，未包括相關(guān)灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)造成文獻(xiàn)選擇性偏倚；④納入研究的對(duì)照組均為常規(guī)治療，缺乏與常規(guī)治療聯(lián)合AI、常規(guī)治療聯(lián)合SMI的比較，只能證明常規(guī)治療聯(lián)合SMI及AI優(yōu)于單純常規(guī)治療，尚不能證明常規(guī)治療聯(lián)合SMI及AI優(yōu)于常規(guī)治療聯(lián)合SMI或常規(guī)治療聯(lián)合AI組；⑤對(duì)于總有效率的判定，用痊愈、好轉(zhuǎn)、無效等進(jìn)行判定，缺乏統(tǒng)一規(guī)范，對(duì)中間指標(biāo)的選取亦缺乏特異性；⑥均未涉及用藥后隨訪情況，缺乏后效應(yīng)研究，使其在臨床的推廣應(yīng)用中受到限制。

綜上所述，本Meta分析顯示常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合SMI以及AI治療病毒性心肌炎的總有效率優(yōu)于常規(guī)治療，不良反應(yīng)少且輕微，具有一定的臨床推廣價(jià)值。但本研究納入的原始文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，影響研究結(jié)果的論證強(qiáng)度，有待開展更多設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本的高質(zhì)量RCT，以求進(jìn)一步驗(yàn)證SMI+AI治療病毒性心肌炎的有效性及安全性。

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