參芪扶正注射液治療心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

張長江，夏豪

心力衰竭（heart failure，HF，心衰）是各種心臟病的終末階段[1]，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增加的趨勢，隨著對其發(fā)病機制的深入研究，β受體阻滯劑、ACEI等藥物已成為心力衰竭治療的基礎(chǔ)。參芪扶正注射液（shen qi fu zheng injection，SQFZI）是從黨參和黃芪中提取的純中藥制劑，具有扶正固本、活血化瘀和補心益氣之功效，臨床應(yīng)用廣泛。動物實驗[2]表明：黨參能提高缺血再灌注損傷心肌超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MAD）含量，減少肌酸激酶的釋放，從而使心肌的收縮和舒張功能得到改善。黃芪含有黃芪多糖、黃芪皂甙等成分，具有改善心肌缺血、增加心臟射血分數(shù)等功能，這可能與其降低MAD、升高SOD和抑制心衰左室重塑等因素有關(guān)[3-5]。目前已有較多關(guān)于SQFZI治療HF的報道，但是這些研究樣本量多較小，為此本研究對SQFZI治療心力衰竭患者的療效及安全性進行了Meta分析，以期為臨床提供更好的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 納入所有比較常規(guī)治療（對照組）與S Q F Z I 治療心衰的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床診斷為心衰患者，并符合美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）制定的有關(guān)心力衰竭診斷和心功能分級的標準[1]。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組均采用常規(guī)治療（包括吸氧、利尿劑、洋地黃制劑、ACEI/ARB、硝酸酯類等常規(guī)治療措施），試驗組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SQFZI治療。

1.1.4 結(jié)局指標 包括臨床療效指標及用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 療效判斷標準 治療前后HF癥狀緩解情況：患者主要癥狀消失，試驗室檢查明顯好轉(zhuǎn)，心功能恢復(fù)到Ⅰ級或心功能提高兩級為顯效；患者主要癥狀有改善，試驗室檢查亦有改善，心功能提高①級，但不足②級者判定為有效；心功能分級無變化甚至病情惡化者為無效病例。

1.1.6 排除標準 ①動物試驗及非原始文獻；②治療組干預(yù)措施除SQFZI外，還給予了對照組未使用的其它治療方法；③文獻未設(shè)計對照或以自身對照；④對照組除常規(guī)治療外，還給予了其他處理方法的文獻；⑤只有摘要而缺乏全文且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.2 文獻檢索 本系統(tǒng)評價檢索了中文/英文公開發(fā)表的隨機對照試驗。以英文關(guān)鍵詞“shen qi fu zheng injection、heart failure”檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、MEDLINE、EMbase。以“參芪扶正、心力衰竭/心衰”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)、CBM，檢索時間均為建庫至2012年12月3日。手工檢索SQFZI治療HF的相關(guān)文獻。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯(lián)系并獲取詳實的試驗資料，以盡量增加納入的文獻數(shù)量。

1.3 資料提取 閱讀全文后進行資料提取，由2位評價員獨立完成，若遇爭議則通過討論解決。內(nèi)容包括樣本的入選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，研究的條件，干預(yù)的內(nèi)容，測量指標等。在涉及含有多組研究的隨機對照試驗時，提取與本研究相關(guān)的試驗組與對照組。

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane手冊隨機對照試驗質(zhì)量評價標準對納入研究的文獻質(zhì)量進行評價[6]，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪情況4條。完全滿足以上4條質(zhì)量標準為A級，發(fā)生各種偏倚的可能性最小；有一項或一項以上標準未描述則為不清楚或部分滿足，為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度；有一項或一項以上標準不正確或未使用為C級，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進行。首先通過卡方檢驗對各項研究間的異質(zhì)性進行評價，若P≥0.1且I2≤50%，說明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1且I2＞50%，說明研究間具有異質(zhì)性，則對其異質(zhì)性來源進行分析，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過大并不能判斷其來源則放棄Meta評價改為描述性分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為分析統(tǒng)計量，所有分析均計算95%可信區(qū)間（CI）。若臨床試驗提供數(shù)據(jù)不足，只對其進行描述性分析。同時，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻279篇，其中英文0篇，中文279篇。經(jīng)閱讀文題和（或）摘要后剔除明顯不符合納入標準的208篇。然后查找全文，閱讀和質(zhì)量評價后，進一步剔除重復(fù)發(fā)表、交叉的和不符合納入標準的文獻，最終納入15篇合格文獻[7-21]，共1283例受試者。納入研究的一般情況如表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 本研究納入的15項隨機對照研究中，所有文獻均對分組后試驗組和對照組的基線相似性情況進行了報道，并進行了統(tǒng)計學(xué)分析，都具有可比性。15篇文獻均采用了隨機分組，但都未進行詳細描述，所有文獻均未報道盲法、分配隱藏以及失訪和退出情況。所有文獻評級均為B級，質(zhì)量中等。

2.3 Meta分析結(jié)果及發(fā)表偏倚評價與敏感性分析

2.3.1 HF癥狀改善情況 15項研究均提供了HF治療后臨床療效（試驗組的總有效率為91.9%，對照組的總有效率為77.9%）。異質(zhì)性檢驗顯示: χ2=5.77，P=0.97，I2=0%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示：OR=3.19，95%CI：2.28～4.47，P＜0.001，兩組臨床療效有統(tǒng)計學(xué)差異（圖1），試驗組臨床療效優(yōu)于對照組。漏斗圖稍不對稱（圖2），提示存在的發(fā)表偏倚較小，可能是因為陰性結(jié)果未報道所致。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 15項試驗中共6項研究提供了治療后不良事件發(fā)生率情況（試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率2.3%；對照組不良反應(yīng)發(fā)生率：3.3%），異質(zhì)性檢驗顯示: χ2=0.44，P=0.51，I2=0%，無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示：OR=0.65，95%CI：0.2～2.13，P＞0.05，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（圖3）。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究共納入15篇文獻，均為臨床隨機對照試驗，多項研究存在方法學(xué)質(zhì)量和報道結(jié)果不詳盡的問題:①所有文獻均未提及具體隨機化方案，因此存在隨機方法不嚴謹或有無的可能；②所有研究均未描述是否實施分配隱藏，這將導(dǎo)致選擇性偏倚；③所有研究均未描述是否采用盲法，因此可能存在實施偏倚、選擇性偏倚和測量性偏倚的可能性?？傊?，本系統(tǒng)評價納入研究的總體質(zhì)量不高，因此導(dǎo)致結(jié)果的論證強度有限。

表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價

圖1 SQFZI治療HF癥狀改善總有效率森林圖

圖2 臨床療效發(fā)表偏倚評估漏斗圖

圖3 SQFZI治療HF不良事件發(fā)生率森林圖

3.2 本研究對臨床的指導(dǎo)意義 SQFZI為黨參、黃芪提取物，黨參及黃芪為非洋地黃類強心藥，其作用機制如下：①黃芪可以通過加強心肌收縮舒張功能，起到強心作用[22]。研究證明[23]：大量黃芪皂甙可抑制Na+-K+-ATP酶，間接抑制Na+-Ca2+交換，使Ca2+增高，呈正性肌力作用，故黃芪能增加缺血心肌的血流灌注，減輕心肌損傷，加快再灌注后心臟功能的恢復(fù)，對心功能損害和心肌缺血患者有較好的作用。②黨參能改善心肌供血，主要由于黨參能夠提高缺血心肌超氧化物歧化酶活性，減少肌酸激酶的釋放，進而提高心功能[24]。SQFZI已用于HF的治療，多項臨床研究已證實其在治療HF的臨床療效。本Meta分析也顯示了對于心力衰竭患者基礎(chǔ)治療聯(lián)合SQFZI要優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療，且不良反應(yīng)較少。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本研究最終納入15篇文獻，均為中文文獻，總體質(zhì)量不高，可影響該系統(tǒng)評價的可靠性。系統(tǒng)評價并不能取代大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗，因為后者屬于真正的治療試驗研究，隨著新的研究資料不斷的收集，結(jié)論應(yīng)加以更新。由于系統(tǒng)評價屬于描述性二次分析，存在混雜偏倚、文獻報道偏倚以及分析方法本身的一些缺點，在醫(yī)學(xué)實踐和科研中應(yīng)該正確認識和合理應(yīng)用此類分析。

綜上所述，根據(jù)目前的研究結(jié)果表明，SQFZI在治療HF上療效確切。但由于本研究中符合納入標準的文獻在數(shù)量及質(zhì)量上的局限，有必要開展更多設(shè)計嚴謹、大樣本、多中心的RCT來佐證這種趨勢。

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