含咪唑基酰腙希夫堿的合成

吳臘梅，李志有，張 濤

(中南民族大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 武漢430074)

咪唑特有的質(zhì)子授-受性能、共軛酸堿性能及識(shí)別配位性能，具有“生物催化劑”、“生物配體”之美譽(yù).咪唑也是許多重要生物活性分子的活性中心功能基，對(duì)生命活動(dòng)起著十分重要的作用.咪唑類殺菌劑，如苯并咪唑類化合物是一類活性很強(qiáng)的廣譜內(nèi)吸性殺菌劑，用途廣泛[1,2].咪唑衍生物甲腈咪胺、甲芐咪酯、酮康唑還可用于臨床藥物治療.咪唑及其衍生物的金屬配合物小分子還具有抗腫瘤活性[3,4].希夫堿及其金屬配合物具有抗腫瘤、抗菌、抗癌等多種生物活性[5,6].通過對(duì)希夫堿化合物和DNA相互作用體系的研究，揭示了化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系[7,8].許多化合物的抗癌能力與它們結(jié)合DNA時(shí)的插入作用緊密相關(guān)[9].芳香酰腙在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可用做鎮(zhèn)定藥、降壓藥、抗菌藥等[10,11].

基于此，本文擬以天然氨基酸為原料利用氨基與醛縮合環(huán)化引入咪唑環(huán)，利用羧基進(jìn)行酰肼化與醛類物質(zhì)縮合成為酰腙類希夫堿，進(jìn)而以氨基酸為母體將咪唑環(huán)和酰腙引入到同一個(gè)分中(合成路線以苯甘氨酸為例見圖1)，以望獲得更好的生物活性.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

苯甘氨酸、對(duì)羥基苯甘氨酸、酪氨酸、無水甲醇、二氯亞砜、三乙胺、四氫呋喃、醋酸銨、乙二醛、甲醛、水合肼、2-羥基-1-萘醛均為分析純.

傅立葉紅外光譜儀(NEXUS 470 FT-IR，KBr壓片)，核磁共振儀(Varian Mercury 400，以TMS為內(nèi)標(biāo))，數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)試儀(XT-4型).

圖1 2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙希夫堿的合成路線

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 苯甘氨酸甲酯的合成

參照文獻(xiàn)[12]合成了苯甘氨酸甲酯，干燥得淡黃色油狀物6.03g，產(chǎn)率為91.3％，光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[12]一致.

1.2.2 2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼的合成

于100mL三頸瓶中加入1.56mL(0.02mol)37％甲醛溶液，3.40mL(0.02mol)30％乙二醛溶液，50℃下緩慢滴加溶于20mL 含3.30g(0.02mol)苯甘氨酸甲酯和1.54g(0.02mol)醋酸銨的甲醇溶液，0.5 h內(nèi)滴加完畢后，繼續(xù)攪拌5h，冷卻過濾，無水乙醇重結(jié)晶、干燥，得淡黃色固體2.81g(0.013mol，產(chǎn)率為65.0％).產(chǎn)物溶于30mL甲醇，加入1.82 mL(0.039mol)80％水合肼溶液，加熱回流8h，冷卻、過濾、水洗、干燥，得白色固體2.77g，總產(chǎn)率為64.1％.m.p.169～170℃,Anal.calcd for C11H12N4O: C 61.17％，H 5.59％，N 25.78％; Found: C 61.11％，H 5.55％，N 25.93％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)δ：9.73 (1H，-NH-)，6.89～7.73 (5H arom，3H imidazolyl)，5.94(1H，PhCH-)，4.46(2H，-NH2).IR(KBr，cm-1)：3284s(NH)，1672vs(C=O)，1613vs (C=N).

1.2.3 2-羥基-1-萘醛縮-2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的合成

于100mL圓底燒瓶中加入1.08g (0.005mol)2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼，0.86g(0.005mol)2-羥基-1-萘醛，20ml甲醇作溶劑，滴加2～3滴冰醋酸，加熱回流1h，冷卻，抽濾，干燥，得黃色固體產(chǎn)物1.80g，產(chǎn)率為97.3％，m.p.241～243℃，Anal.calcd for C22H18N4O2：C 72.42％，H 5.89％，N 15.09％; Found: C 72.35％，H 5.86％，N 15.14％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.27，12.22(1H，-OH)；11.84，10.54(1H，-NH-)；9.22，8.79(1H，CH=N),6.86～8.38(3H imidazolyl，5H arom，6H naphthyl )，6.26(1H，PhCH-).IR (KBr，cm-1)：3424br(OH)，3117w (NH)，1682vs(C=O)，1622vs (C=N).

1.2.4 2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-對(duì)羥基苯乙酰腙的合成

黃色固體，產(chǎn)率為96.8％，m.p.226～227℃，Anal.calcd for C22H18N4O3：C 68.46％，H 4.61％，N 14.46％; Found：C 68.39％，H 4.66％，N 14.51％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.27，12.20(1H，-OH，naphthyl)，11.76，10.57(1H，-NH-)，9.75，9.69(1H，-OH，arom)，9.21，8.79(1H，CH=N)，6.82～8.40(3H imidazolyl，4H arom，6H naphthyl )，6.12(1H,PhCH-).13C-NMR (150MHz，DMSO),δ：168.88,164.30(C=O)，147.23,143.55 (C=N)，61.23,60.16(-C-C=O).IR (KBr，cm-1)：3282br(OH)，3144w (NH)，1684vs(C=O)，1595vs (C=N).

1.2.5 2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-對(duì)羥基苯丙酰腙的合成

淡黃色固體，產(chǎn)率為97.2％，m.p.248～249℃，Anal.calcd for C23H20N4O3：C 67.06％，H4.94％，N 13.93％.Found: C 68.97％，H 5.00％，N 13.99％.1H-NMR (400 MHz，DMSO)，δ：12.21，12.07(1H，-OH，naphthyl)，11.66，10.72(1H，-NH-)，9.27，9.24(1H，-OH，arom)，9.15，8.87(1H，CH=N)，6.57～8.39(3H imidazolyl，4H arom，6H naphthyl )，5.05～5.09,4.37～4.39(1H，-CH-),3.16～3.44(2H,-CH2-).IR (KBr，cm-1): 3422br(OH)，3103w (NH)，1672vs(C=O)，1600vs (C=N).

2 結(jié)果與討論

2.1 2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼的合成

以苯甘氨酸為原料，與甲醛、乙二醛、氨水和氫氧化鈉反應(yīng)成環(huán)后，在干燥氯化氫條件下酯化合成2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯，副產(chǎn)物較多，難分離，產(chǎn)率僅為22.7％.本文以苯甘氨酸為原料經(jīng)酯化后，與甲醛、乙二醛、醋酸銨反應(yīng)成環(huán)得2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯，副產(chǎn)物少，分離純化簡(jiǎn)單，產(chǎn)率為65.0％.說明苯甘氨酸先成咪唑環(huán)后酯化產(chǎn)率不如先酯化后成咪唑環(huán).因?yàn)橐贼人釣樵显趬A性條件以鈉鹽形式與醛生成咪唑環(huán)，鈉鹽水溶性太強(qiáng)故產(chǎn)率較低，成環(huán)后在干燥氯化氫條件下酯化，堿性咪唑環(huán)和過大位阻均影響羧基酯化，總產(chǎn)率較低.而先將氨基酸羧基酯化后氨基酸甲酯脂溶性增加，更易與醛類反應(yīng)生成咪唑環(huán)，故產(chǎn)率有較大提高.

本實(shí)驗(yàn)中未將2-(1-咪唑基)-苯乙酸甲酯和水合肼直接進(jìn)行加熱回流，而用甲醇作溶劑，目標(biāo)產(chǎn)物2-(1-咪唑基)-苯乙酰肼產(chǎn)率高達(dá)98.6％，總產(chǎn)率為64.1％.說明含有咪唑基的酯類生成酰肼時(shí)與一般酯轉(zhuǎn)化成酰肼不同，一般酯轉(zhuǎn)化成酰肼在有醇作溶劑時(shí)產(chǎn)率低、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，直接在水合肼中回流產(chǎn)率高、反應(yīng)時(shí)間短.而含有咪唑基的酯類由于咪唑基在堿性水合肼中較高溫度下回流不穩(wěn)定，需要在沸點(diǎn)較低的甲醇溶劑中反應(yīng)，而直接與水合肼回流則因沸點(diǎn)較高破壞咪唑環(huán)而未獲得產(chǎn)物.

2.2 2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的合成

酰腙的合成操作簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率較高.2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙的1H-NMR譜圖見圖2.由圖2可見，2-羥基-1-萘醛縮2-(1-咪唑基)-苯乙酰腙存在順反異構(gòu)體，Z式中NH…O(H)使得-NH-氫的化學(xué)位移向低場(chǎng)偏移，由積分面積得出，E為49％，化學(xué)位移(δ)12.27為-OH氫的共振峰，11.84為-NH-氫的共振峰，9.22為-CH=N-氫的共振峰.Z為51％，化學(xué)位移(δ)10.54為-OH氫的共振峰，12.22為-NH-氫的共振峰，8.79為-CH=N-氫的共振峰.

3 結(jié)語

本文以氨基酸為原料先合成了3種氨基酸甲酯，再以氨基酸甲酯與醛反應(yīng)生成咪唑環(huán)，這一反應(yīng)先后順序的改變提高了化合物產(chǎn)率.含咪唑基甲酯在低沸點(diǎn)溶劑中與水合肼反應(yīng)得到新穎化合物含咪唑基酰肼，總產(chǎn)率達(dá)62.7 ％～64.1 ％，含咪唑基酰腙的產(chǎn)率達(dá)96.8 ％～97.3 ％.整個(gè)合成過程操作簡(jiǎn)單，副反應(yīng)少，產(chǎn)率高，為含咪唑環(huán)的酰腙類希夫堿的合成提供了一個(gè)良好的方法，將進(jìn)一步研究所得化合物的生物活性.

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