營養(yǎng)物質(zhì)納米運(yùn)送系統(tǒng)的研究與應(yīng)用

李 雪，劉晨光

(中國海洋大學(xué)海洋生命學(xué)院，生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，山東青島266003)

隨著功能食品產(chǎn)業(yè)規(guī)模在全球范圍內(nèi)的劇增和納米技術(shù)的迅猛發(fā)展，越來越多的目光正投向納米功能性食品的開發(fā)利用。這些食品所謂功能性的發(fā)揮效果取決于其中生物活性成分的保持及其生物可利用度?？诜侨梭w營養(yǎng)攝入的主要方式，但許多營養(yǎng)物質(zhì)在口服后只僅少部分可以被機(jī)體所利用，其功能發(fā)揮受到極大限制。因此，如何能夠使?fàn)I養(yǎng)分子保持活性并在最終被人體充分吸收利用，是功能性食品工業(yè)正在面臨的挑戰(zhàn)。包埋體系的研發(fā)應(yīng)用曾經(jīng)給口服途徑低生物利用率難題的克服帶來希望。在過去的幾十年里，醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)研制出多種包埋藥物分子的聚合物藥物運(yùn)送系統(tǒng)(drug delivery system，DDS)，在保持分子活性并實(shí)現(xiàn)靶向運(yùn)送功能。而在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送系統(tǒng)(nutrient delivery system，NDS)研究，則是專門用于運(yùn)輸營養(yǎng)類大分子的載體系統(tǒng)，在將營養(yǎng)物質(zhì)溶解、包埋或附于載體基質(zhì)上后運(yùn)輸?shù)缴眢w各部分。在眾多運(yùn)送系統(tǒng)中，基質(zhì)包埋類和微球(囊)類是近幾年來關(guān)注的熱點(diǎn)。運(yùn)輸基質(zhì)的成分多為可食用生物聚合物，即達(dá)到食品級(jí)安全的蛋白質(zhì)或多糖類物質(zhì)，其中可食性蛋白質(zhì)凝膠的研究最為深入。而微球(囊)營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送系統(tǒng)的制備方法簡(jiǎn)便，多適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，并且可用于多種疏水或親水性物質(zhì)甚至微生物的運(yùn)輸，目前已在食品工業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用［1］。

1 營養(yǎng)物質(zhì)納米運(yùn)送系統(tǒng)

納米技術(shù)是指開發(fā)研究結(jié)構(gòu)尺寸在0.1～100nm范圍內(nèi)材料的性質(zhì)和應(yīng)用的一種技術(shù)。納米技術(shù)早已深入醫(yī)藥領(lǐng)域并成功應(yīng)用于預(yù)防、診斷、監(jiān)測(cè)、治療等各個(gè)方面。單在藥物運(yùn)送方面，現(xiàn)在已經(jīng)設(shè)計(jì)出多種智能化、靶向性的納米藥物運(yùn)送體系，盡可能使藥效達(dá)最大化且副作用最小化。

納米運(yùn)送系統(tǒng)對(duì)食品工業(yè)來說是一個(gè)全新的內(nèi)容，附帶著大量未解決的問題。比如在運(yùn)送系統(tǒng)的選材上，營養(yǎng)運(yùn)送系統(tǒng)的載體必須安全無毒而且可食用，再加上相關(guān)法律限制，使得一些藥用載體材料無法直接用于營養(yǎng)的運(yùn)送，因而選擇余地更為有限［2］。同時(shí)這也是營養(yǎng)運(yùn)送載體的發(fā)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于給藥系統(tǒng)的原因之一。例如FDA允許聚乳酸甘醇酸用于藥物但不可添加入食品。納米載體在營養(yǎng)運(yùn)送系統(tǒng)方面的應(yīng)用范圍廣泛，也是納米技術(shù)應(yīng)用研究的全球熱點(diǎn)之一，其制備過程中可形成穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境包埋親水性物質(zhì)，或者通過疏水作用包埋疏水性物質(zhì)。而屬食物業(yè)應(yīng)用納米技術(shù)第二大范疇的納米囊化技術(shù)，則是近幾年對(duì)功能食品中活性成分靶向傳送可行性討論的熱點(diǎn)［3］。它將納米載體技術(shù)與在食物業(yè)沿用多年的微囊化技術(shù)相結(jié)合，掩蓋食物添加劑金槍魚魚油的不良?xì)馕逗臀兜?，同時(shí)也保證ω－3脂肪酸等活性成分在到達(dá)胃部后才開始釋放［4］。

2 用于營養(yǎng)物質(zhì)的納米運(yùn)送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)

納米運(yùn)送系統(tǒng)由于其自身特性使其在營養(yǎng)輸送方面具有許多優(yōu)勢(shì):

首先是具尺寸效應(yīng)和體內(nèi)分布特異性。與微米載體相比，納米載體體積更加微小，并且其納米結(jié)構(gòu)能夠直接作用于體內(nèi)某些蛋白質(zhì)和細(xì)胞，控制營養(yǎng)物質(zhì)的釋放位置和作用時(shí)間，提高營養(yǎng)物質(zhì)的生物利用度［5］。納米載體進(jìn)入血液后與糖蛋白發(fā)生吸附作用，再被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)內(nèi)的巨噬細(xì)胞識(shí)別吞噬，進(jìn)而通過RES達(dá)到不同的靶器官。改變載體的大小，則可以控制最終到達(dá)的特定的組織部位，從而達(dá)到被動(dòng)靶向的作用。而小粒徑納米載體更加可以利用其良好粘附性而在腸道內(nèi)滯留更長時(shí)間，使?fàn)I養(yǎng)成分吸收利用得更加充分［1］。

其次，經(jīng)表面修飾后的載體可以延長在血液中的半衰期，并增添主動(dòng)靶向性。用聚乙二醇等親水性材料進(jìn)行表面修飾后的納米脂質(zhì)體可兼具“長循環(huán)(long－circulation)”和“隱形(stealthy)”或“立體穩(wěn)定(stereo－stable)”的特點(diǎn)，同時(shí)減少肝臟巨噬細(xì)胞吞噬、阻礙血液蛋白質(zhì)成分粘附，延長循環(huán)時(shí)間［6］。納米載體在經(jīng)過表面耦聯(lián)特異性靶向分子(特異性的配體、單克隆抗體等)后，可通過靶向分子與靶位點(diǎn)特異性受體的結(jié)合實(shí)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)的主動(dòng)靶向運(yùn)輸，在靶位點(diǎn)形成有效成分局部高濃度區(qū)，并保持較長時(shí)間［7］。

再次，加強(qiáng)了腸道吸收和生物利用率。營養(yǎng)物質(zhì)通過化學(xué)或物理的作用，以較高包封效率存在于納米載體的內(nèi)部或吸附于表面上，在緩釋的過程中大大提高了營養(yǎng)物質(zhì)的有效接觸時(shí)間。以蘋果汁為例，將蘋果汁包于天然脂類中制成納米微粒，再分散入水相得到納米蘋果汁。進(jìn)入人體后納米蘋果汁在腸道中的滯留時(shí)間延長至原先的2～3倍，同時(shí)避免了胃腸道各種天然生物因子的破壞，在緩釋過程中納米粒子也更易吸附在腸道上被人體吸收利用，從而大大增加了各種營養(yǎng)物質(zhì)的生物利用率［8］。

另外，可以提高營養(yǎng)物質(zhì)的穩(wěn)定性，避免提前降解，特別是胃腸特殊pH環(huán)境以及各種消化酶作用。這對(duì)于脂類、多肽和蛋白質(zhì)營養(yǎng)物質(zhì)的有效輸送十分重要。一些營養(yǎng)物質(zhì)由于自身溶解或分散特性欠佳，亦或由于消化道的不穩(wěn)定性而不能直接口服，而且這些物質(zhì)只有在特定部位才能發(fā)揮效果，在納米載體的包被下可以防止體內(nèi)酸堿和消化酶的分解，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)桨形稽c(diǎn)后仍能保持生理活性。

而對(duì)于難溶性營養(yǎng)物質(zhì)，則可以大大提高它們的吸收。納米載體可以提高營養(yǎng)物質(zhì)的溶解度，增加粘附性以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象。由于脂溶性維生素、多肽以及不飽和脂肪酸在血液中的溶解度很低，單純口服上述物質(zhì)后，大部分無法得到運(yùn)輸吸收，最終進(jìn)入血液的可能不足10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足需要。納米載體的應(yīng)用大大提高了難溶營養(yǎng)物質(zhì)的溶解度，更多的營養(yǎng)成分可以隨血液被運(yùn)輸，減少了服用的次數(shù)和機(jī)體排泄未溶解部分的浪費(fèi)，提高了營養(yǎng)成分的生物利用度。

最后，安全無毒且生物可降解。載體—營養(yǎng)物質(zhì)復(fù)合物在進(jìn)入靶位點(diǎn)并完成營養(yǎng)物質(zhì)的釋放后，載體殘留部分必須徹底降解，并最終經(jīng)腎臟或大腸排出體外，避免外來物質(zhì)在組織中積累所產(chǎn)生毒副作用。并且不得在整個(gè)過程中出現(xiàn)因載體特殊納米結(jié)構(gòu)所引發(fā)的不良反應(yīng)。納米粒在人體內(nèi)具體的攝入吸收和排除過程詳見圖1。現(xiàn)用于納米載體研究的生物可降解聚合物主要包括可食用的生物大分子(如蛋白質(zhì)，脂類，多糖)，低分子量表面活性劑及部分共聚物(例如蛋白質(zhì)－多糖聚合物等)。

圖1 活性成分在使用納米運(yùn)送系統(tǒng)時(shí)的攝取吸收機(jī)制示意圖［9］Fig.1 Schematic of the mechanisms of active ingredient uptake using nanoparticle systems

3 納米載體的制備方法

制備納米載體的方法有很多，這取決于原材料的性質(zhì)和載體的功能需要，總的說來，納米載體的制備方法分成以下三類:

自上而下法(Top－down methods):又稱由大到小法，是用物理方法將肉眼可見的宏觀材料分割成小單元而制成載體，即由宏觀物質(zhì)逐步細(xì)化而成。常見方法包括噴霧干燥，蒸發(fā)冷凝，噴霧包埋，機(jī)械碾磨和均質(zhì)化方法等，也可在原子力顯微鏡下將化學(xué)藥品有序置于宏觀原料上，使材料在納米化過程中產(chǎn)生特有所需屬性［10］。眾多聚合物特性的不明朗和生產(chǎn)裝備更新?lián)Q代的不及時(shí)是此類技術(shù)發(fā)展不足的主要原因［11］。

自下而上法(Bottom－up methods):又稱由小到大法，是從原子和分子出發(fā)構(gòu)筑納米結(jié)構(gòu)，通過分子或者膠體顆粒自組裝形成載體。主要包含結(jié)晶法、逐層沉淀、溶劑萃取/蒸發(fā)，自組裝，微生物合成和生物質(zhì)能反應(yīng)等方法［11］。利用這種方法是在生物化合物自組裝基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，是提前設(shè)置好所需材料結(jié)構(gòu)，將原材料放置在理想反應(yīng)條件下，技術(shù)性操控分子自我導(dǎo)向和自我組裝形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的成品［10］。這樣一來，雖然所需資源大大減少，但前期需要進(jìn)行不同成分兼容性的研發(fā)工作［12］。而溶劑的殘留問題、過程控制困難和一些脂溶性藥物仍難溶于有機(jī)相等問題使得自下而上法目前并不能涉足商品化生產(chǎn)［13］。

綜合法(Combined methods):這種方法是通過自上而下和自下而上兩種方法的結(jié)合制成納米載體的［14］。

其中，自下而上法(由小到大法)是主流技術(shù)，由于它能在原子、分子尺度上對(duì)載體的結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行設(shè)計(jì)和剪裁，所以得到的材料質(zhì)量很高。

4 納米營養(yǎng)運(yùn)送系統(tǒng)中載體的種類

用于納米營養(yǎng)運(yùn)送系統(tǒng)的載體可分為天然納米載體和人工合成納米載體兩大類，后者又可以細(xì)分為膠束，納米脂質(zhì)體，納米乳，聚合物納米粒。

4.1 天然納米營養(yǎng)運(yùn)送載體

聚合物以其多樣化的機(jī)械性能，物理和化學(xué)性質(zhì)和易于處理加工的特點(diǎn)成為緩釋載體的首選材料。而自然來源的聚合物又稱為生物大分子，包括各種常見高分子物質(zhì)，如明膠，淀粉，絲綢和樹脂等［15］。人們對(duì)營養(yǎng)載體的首要要求就是載體材料的安全性，正巧許多可食用多糖，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)就以納米尺寸存在，有些甚至就是天然的營養(yǎng)載體，因此成為功能性營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送載體的首選。以牛奶中的酪蛋白為例，它在牛乳中95%以上以膠束形式存在，尺寸在100～300nm左右，具兩親性，富含鈣、磷和8種人體必需氨基酸，所以在完成營養(yǎng)載體功能的同時(shí)還可以提供氨基酸、鈣磷等營養(yǎng)物質(zhì)。2006年，Semo等［16］應(yīng)用商品酪蛋白重新組裝成納米膠束，通過內(nèi)核的疏水作用成功包載了脂溶性維生素D2，實(shí)驗(yàn)證明其回收率是空白維生素D2的5.5倍。此外，多糖和脂質(zhì)作為營養(yǎng)物質(zhì)的納米載體也有報(bào)道，Partanen［17］利用淀粉成功的包載了一種植物油，而Leser［18］也利用脂質(zhì)體在包載香料方面取得了成功。

4.2 人工合成納米營養(yǎng)運(yùn)送載體

4.2.1 膠束 在水溶液中不斷加入表面活性劑至溶液的界面張力趨于恒定的最低值，如果繼續(xù)加入，就會(huì)形成親水基向外、疏水基向內(nèi)的表面活性劑分子締合體，稱為膠束(micelle)，形成膠束的表面活性劑的最低濃度叫做臨界膠束濃度(critical micelle concentration，CMC)［19］。膠束粒徑小而均勻，透過性良好，可在具有滲漏性血管的組織聚集，具有天然的被動(dòng)靶向作用。膠束為難溶性生物分子提供了親脂性基團(tuán)，增溶并加強(qiáng)其生理屏障的透過性和在生物體內(nèi)的分布。而改變膠束的組成或調(diào)整親水和疏水聚合物的長度，則能夠較容易地控制膠束的各種特性。刺激敏感性膠束和配體介導(dǎo)性膠束等對(duì)病變區(qū)域的靶向能力更是有所增強(qiáng)［20］。膠束在作為治療性和診斷性藥物載體上的良好前景早已顯現(xiàn)，但直到近幾年才逐漸開始用于營養(yǎng)物質(zhì)的包埋。目前已有檸檬油精、番茄紅素、維生素E和ω－3脂肪酸在膠束載體上得到成功運(yùn)輸［19］。

4.2.2 納米脂質(zhì)體 納米脂質(zhì)體(liposome)是一種經(jīng)疏水締合在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體人工制備的攜有雙層包膜的納米磷脂小囊，具有獨(dú)特的雙層包膜結(jié)構(gòu)，構(gòu)成雙分子層的親水性的頭部形成膜的內(nèi)表面，而親脂性的尾部則處于膜的中間。脂質(zhì)體作為功能性物質(zhì)的載體具有天然無毒，高組織相容性且生物可降解的巨大優(yōu)勢(shì)。其中，粒徑在120～200 nm之間的固體脂質(zhì)體更是能夠最大限度的避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用，在功能性油脂產(chǎn)品的制備中顯示出巨大的應(yīng)用前景，被認(rèn)為是新一代功能食品—“靈巧食品”(smart foods)［21］。作為食品工業(yè)載體，納米脂質(zhì)體仍存在穩(wěn)定性不高、靶向性不明、包封率低、制備工藝復(fù)雜等問題，影響了其發(fā)揮空間，但隨著新型脂質(zhì)體的研發(fā)和相關(guān)工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，這些問題正在逐漸被攻克解決［22］。

4.2.3 納米乳 納米乳(nanoemulsion)油滴分散在水相介質(zhì)中且借助表面活性劑分子維持穩(wěn)定的體系。液滴所具有的小體積大表面積等特性使整個(gè)分散系在長期儲(chǔ)存期間具動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，且不會(huì)出現(xiàn)任何明顯的絮凝或聚結(jié)，并且可以有效增強(qiáng)材料的生物相容性，增加溶出率和溶解度，提高黏膜通透性［23］。不同成分、結(jié)構(gòu)、功能表現(xiàn)的乳液完全可由市場(chǎng)現(xiàn)有商品原料(如脂質(zhì)、乳化劑、純凈水)經(jīng)簡(jiǎn)單步驟制備得到。再加上許多研究結(jié)果表明疏水生物活性成分的攝入與包埋粒子大小呈負(fù)相關(guān)，這都使得以納米乳化為基礎(chǔ)的功能性食品和藥品的包埋輸送系統(tǒng)愈加引人注目［24］。以姜黃素為例，這種天然多酚類物質(zhì)具有抗氧化、抗腫瘤、消炎殺菌等大量潛在有益生物活性。但介于其極低的水相溶解度，很難作為功能性食品發(fā)揮作用。與結(jié)晶態(tài)和水相分散體系相比，乳化包埋后可以大大改善姜黃素的溶解和生物利用度［25］。食品級(jí)原料制備納米乳液正在越來越多地運(yùn)用在食品工業(yè)中，封裝，保護(hù)和提供脂溶性的功能部件，如生物活性脂質(zhì)(如ω－3脂肪酸，共軛亞油酸)和油溶性香精，維生素，防腐劑和營養(yǎng)品［26］。

4.2.4 聚合物納米粒 與其他載體系統(tǒng)相比，聚合物納米粒(polymeric nanoparticle，PNP)的種類更加繁多，緩釋控釋特性和環(huán)境響應(yīng)性等優(yōu)勢(shì)更加明顯。在眾多的聚合物納米載體中，基于蛋白質(zhì)的納米粒由于制備的簡(jiǎn)易性和粒徑分布的可預(yù)見性而備受關(guān)注［27］。蛋白質(zhì)在經(jīng)過多糖、脂質(zhì)或其他聚合物修飾后，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，通過非特異性連接或者巰基基團(tuán)，達(dá)到攜帶多種營養(yǎng)物質(zhì)的目的［28］。Chen［2］曾以三聚磷酸鈉為離子交聯(lián)劑制備出粒徑100nm左右，包封率達(dá)60%，具有pH響應(yīng)性和胃酸環(huán)境耐受性的殼聚糖－β－乳球蛋白納米粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，納米粒直到到達(dá)腸道時(shí)外殼中β－乳球蛋白被胰酶降解，釋放出營養(yǎng)物質(zhì)。Anil Kumar Anal等［29］制備了粒徑隨pH和氯化鈉濃度的變化而變化的殼聚糖－酪蛋白納米粒，控制制備條件可以得到穩(wěn)定性良好的納米粒，在作為藥物和營養(yǎng)載體方面具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

5 展望

營養(yǎng)物質(zhì)納米運(yùn)送載體的應(yīng)用已經(jīng)受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家都在鼓勵(lì)扶持此類技術(shù)的開發(fā)研究。另外，在廣受關(guān)注的食品安全方面，由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)資料不足，無法全面了解納米材料的潛在危害或食品應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，或者預(yù)測(cè)特定納米材料的毒理學(xué)特性［4］，因此尚未制訂出權(quán)威安全評(píng)估指引［30］。Edgar Acosta 等［9］曾提出，即使成分是純食品級(jí)的載體也并不意味著零副作用的產(chǎn)生。加上長期性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的缺乏，納米技術(shù)所引發(fā)的人體組織的毒性物質(zhì)積累和人類生存環(huán)境的污染也開始引發(fā)擔(dān)憂［31］。與此同時(shí)，注重提高載體的穩(wěn)定性，控制載體的自組裝行為以及靶向性，如何將營養(yǎng)物質(zhì)完整、精確地輸送到靶位置也是相關(guān)產(chǎn)業(yè)未來的發(fā)展方向［30］。除此之外，要想作為商業(yè)成品投放市場(chǎng)，消費(fèi)者接受程度、納米材料的生產(chǎn)成本和綜合收益等因素更是有待考量。相信在不久的將來，會(huì)有更多更加精確安全的納米載體在營養(yǎng)領(lǐng)域出現(xiàn)，為人類健康造福。

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