重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療一線治療上皮性卵巢癌的臨床觀察

滿 莉 周立中 董宇洋遼寧省鞍山市第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，遼寧鞍山 114034

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，也是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤[1]。因此在過去的一段時間內(nèi)，婦科腫瘤領(lǐng)域的藥物治療研究主要集中在卵巢癌方面[2]。近年來，抗血管生成的藥物聯(lián)合化療在多種惡性腫瘤的治療中顯示了一定的療效。血管內(nèi)皮抑素可特異性的作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷徙，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制了血管生成和腫瘤生長[3]。為進(jìn)一步探討血管內(nèi)皮抑素與化療藥物聯(lián)合在卵巢癌一線治療的作用，本科收集了2010年8月～2012年8月采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療一線治療上皮性卵巢癌的患者，對其臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院腫瘤內(nèi)科收治的36例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性上皮性卵巢癌患者，36例患者均獲得了病理組織學(xué)診斷證實(shí)為卵巢癌，年齡 34～72 歲，中位年齡 54 歲，Karnofsky（KPS）評分60～100分，血常規(guī)、肝腎功、心電圖、心臟射血分?jǐn)?shù)均達(dá)到化療條件，預(yù)計(jì)生存期＞3個月；病理分型：漿液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，透明細(xì)胞癌1例，以上病例均在CT或MRI上有可測量病灶（表1）。其中，18例采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合一線化療方案（試驗(yàn)組），18例采用單純化療（對照組），12例既往術(shù)后曾應(yīng)用了3～6周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案的輔助化療，24例為初始診斷為轉(zhuǎn)移性卵巢癌。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較

1.2 治療方法

試驗(yàn)組采用重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合各種一線化療方案，重組人血管內(nèi)皮抑素15 mg（1支）溶于生理鹽水500 ml中先于化療靜脈點(diǎn)滴，每日1次，于化療周期中的第1～14天靜脈滴注，化療方案包括：紫杉醇/卡鉑方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；卡鉑 AUC 4～6，d2，Q3～4 周）；吉西他濱/依托泊苷方案（吉西他濱 800～1000 mg/m2，d1、d8；依托泊甙 100 mg，d1～4/d1～5，Q4 周）；紫杉醇/奧沙利鉑方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；奧沙利鉑 130 mg/m2，d2，Q3 周）；吉西他濱/奧沙利鉑方案（吉西他濱 800～1000 mg/m2，d1、d8；奧沙利鉑130 mg/m2，d2，Q3周）。對照組采用單純一線化療，方案同試驗(yàn)組中的一線化療方案。其中試驗(yàn)組至少應(yīng)用2周期，對照組至少4周期，治療期間每2周期進(jìn)行療效評價(jià)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （RECIST）1.1版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。RR（有效率）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。 TTP：從患者開始接受治療至疾病進(jìn)展或死亡的時間間隔。根據(jù)美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）4.0版分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的療效

2.1.1 近期療效 全部患者均接受4周期以上化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素或單純化療，均可評價(jià)客觀療效。試驗(yàn)組獲CR 6例，PR 6例，SD 4例，PD 2例；對照組獲CR 2例，PR 5例，SD 6例，PD 5例。兩組RR分別為66.7%和38.9%，DCR分別為88.9%和72.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。2.1.2遠(yuǎn)期療效 試驗(yàn)組與對照組均有1例失訪。中位TTP時間試驗(yàn)組為7.5個月，對照組為4.9個月，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)

兩組患者中常見不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少），消化系統(tǒng)毒性（如惡心嘔吐、腹瀉、乏力）和心臟毒性（如心肌缺血和心律失常），多見1～2級，偶見3～4級。血液學(xué)毒性和消化系統(tǒng)毒性，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；試驗(yàn)組1～2級心律失常的發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.8%vs 5.9%，P>0.05），在試驗(yàn)組發(fā)生1～2級心律失常的2例患者中，停藥并應(yīng)用營養(yǎng)心肌及抗心律失常的藥物后心律失常均得到糾正。試驗(yàn)組中1例患者出現(xiàn)3級心律失常，所有患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡（表2）。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一。在美國，上皮性卵巢癌是婦科腫瘤患者最主要的死亡原因。僅2010年，美國預(yù)計(jì)約有21 900例的新診斷病例以及大約13 900例的死亡病例。能獲得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%，大約70%的患者初診時已是晚期[4-5]。盡管在過去的20余年中，對卵巢癌的認(rèn)識和治療方法獲得了較大進(jìn)展，但總的生存率仍無明顯改善。

對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性卵巢癌，雖然以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療提高了療效，但即使初治晚期患者應(yīng)用化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)治療后臨床達(dá)到完全緩解，仍有50%～75%的腫瘤可能在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。近年來，抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF）單克隆抗體貝伐單抗在卵巢癌一線治療中取得了較好的療效，其中較受關(guān)注的婦科腫瘤協(xié)助組（Gynecologic Oncology Group，GOG）0218研究和ICON 7研究的結(jié)果分別在2010年的ASCO和ESMO年會上發(fā)表。在GOG 0218這項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中，將貝伐單抗+卡鉑/紫杉醇與單用卡鉑/紫杉醇用于一線治療的療效進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，一線治療中接受貝伐單抗并將其作為維持治療的患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）明顯延長（14.1個月 vs 10.3個月，P<0.01）[6]。而ICON 7的研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合化療序貫貝伐單抗持續(xù)治療，持續(xù)改善PFS，并顯示出改善總生存期（OS）的趨勢[7]。

重組人血管內(nèi)皮抑素作為抗血管生成的藥物，其選擇性的作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抗增殖、抗遷徙和促進(jìn)凋亡作用，阻斷了腫瘤新生血管的生成，進(jìn)而抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，其與化療聯(lián)合治療NSCLC已經(jīng)成為中國版NCCN指南的推薦。由于其獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制，許多學(xué)者在其他腫瘤的治療方面也進(jìn)行了一些探索[8-10]，但關(guān)于其在上皮性卵巢癌一線治療中的報(bào)道仍較少。

本科在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌一線治療中，探索了重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合不同化療方案與單純化療相比，其近期、遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)的差異。本研究中，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組的RR為66.7%，單純化療組為38.9%；重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組的DCR為88.9%，單純化療組為72.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在遠(yuǎn)期療效上，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組中位TTP時間長于單純化療組。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組血液學(xué)毒性和消化系統(tǒng)毒性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而在心血管系統(tǒng)中心律失常的發(fā)生率上，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組1～2級心律失常的發(fā)生率略高于單純化療組。在試驗(yàn)組發(fā)生1～2級心律失常的2例患者中，停藥并應(yīng)用營養(yǎng)心肌及抗心律失常藥物后心律失常均得到了糾正。重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療組中1例患者出現(xiàn)3級心律失常，但該患者為治療后疾病進(jìn)展，出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移病灶侵犯了心臟，患者出現(xiàn)了心律失常，判定心律失常的原因是腫瘤所致，可能非藥物所致。所有患者在治療過程中均未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡，證明重組人血管內(nèi)皮抑素度聯(lián)合化療的不良反應(yīng)是可控的，該治療方案耐受良好。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性上皮性卵巢癌的近期療效明顯優(yōu)于單純化療，并獲得了TTP的延長，同時重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療一線治療卵巢癌的的安全性和耐受性良好。這種在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管生成的藥物重組人血管內(nèi)皮抑素的治療方式為上皮性卵巢癌的一線治療提供了新的選擇。同時在本研究中看到了TTP的延長，進(jìn)一步證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療的遠(yuǎn)期療效，但TTP的延長是否會轉(zhuǎn)化為總生存期的延長，仍需進(jìn)一步隨訪及大樣本資料的分析和觀察。

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