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    臨床試驗(yàn)中生存分析的非劣效研究設(shè)計及R軟件實(shí)現(xiàn)*

    2013-12-04 03:00:14哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室150081
    中國衛(wèi)生統(tǒng)計 2013年3期
    關(guān)鍵詞:指數(shù)分布臨床試驗(yàn)效能

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室(150081) 吳 瑩 侯 艷 李 康

    近年,非劣效性臨床試驗(yàn)在藥品開發(fā)中已有廣泛的應(yīng)用,統(tǒng)計學(xué)上關(guān)于試驗(yàn)藥物相對于陽性對照藥物的非劣效性評價方法已有多種,但主要集中在終點(diǎn)指標(biāo)為二分類或正態(tài)連續(xù)型數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)〔1〕。當(dāng)觀察指標(biāo)為生存時間(survival time)時,可能包含截尾數(shù)據(jù)(censored data),則缺少相應(yīng)的非劣效性評價方法,主要原因是生存分析設(shè)計背景下非劣效性的定義較為困難〔2〕。本文擬介紹一種基于生存時間指數(shù)分布模型,假設(shè)對照組死亡風(fēng)險率λ0與試驗(yàn)組死亡風(fēng)險率λ1之比為常數(shù)ρ,并在此基礎(chǔ)上定義非劣效界值的分析方法,結(jié)合實(shí)例介紹其試驗(yàn)設(shè)計和統(tǒng)計檢驗(yàn)方法,同時給出R軟件實(shí)現(xiàn)程序。

    非劣效界值的確定

    假設(shè)研究計劃用T年時間納入病例,每位病例入組后均進(jìn)行βρ年的隨訪觀察,則基于指數(shù)分布的生存分析模型需作以下假定〔3〕:

    (1)單位時間內(nèi)患者的入組人數(shù)服從泊松分布,年入組率記為A人/年;

    (2)病例從入組到發(fā)生失效事件(failure event)所經(jīng)歷的時間(生存時間)服從指數(shù)分布,其中陽性對照組的中位數(shù)記為M0,試驗(yàn)組的記為M1,則相應(yīng)的死亡風(fēng)險率(hazard rate)為 λi=(ln2)/Mi,i=0,1。

    (3)病例從入組到失訪,即產(chǎn)生截尾值(censored value)所經(jīng)歷的時間相互獨(dú)立并服從指數(shù)分布,其中陽性對照組的失訪率記為φ0,試驗(yàn)組的記為φ1。

    為敘述簡單,本文假定時間單位為年,在實(shí)際應(yīng)用中可選擇任意合適的時間單位?,F(xiàn)令ρ=λ0/λ1=M1/M0,由于中位生存時間越長表示療效越好,可將非劣效界值定義為ρ1(ρ1≤1),它代表臨床上可接受的試驗(yàn)藥療效遜于陽性對照藥的程度〔4〕。

    假設(shè)檢驗(yàn)與統(tǒng)計推斷

    針對上述非劣效界值ρ1,假設(shè)檢驗(yàn)形式為

    設(shè)第i(i=0,1)組病例觀察到的失效事件數(shù)為Di,總的觀察時間為Ti(暴露人年數(shù)),則λi的極大似然估計為^=Di/Ti。令,Bristol〔5〕提出統(tǒng)計量

    近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布,當(dāng) Z≥Z1-α?xí)r拒絕 H0,Z1-α為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的1-α分位數(shù),S(λ0,λ1)為lnρ的標(biāo)準(zhǔn)差估計值,即

    檢驗(yàn)效能與入組時間

    生存分析的非劣效性檢驗(yàn)在設(shè)計時一般不直接估計樣本含量,而是根據(jù)平均年入組人數(shù)估計達(dá)到一定檢驗(yàn)效能所需入組時間T,或者直接估計所需陽性事件數(shù)。下面給出基于入組時間的檢驗(yàn)效能函數(shù)

    ρ=ρ1時表示 H0成立,power=α;ρ=ρ2>ρ1時,(3)式表示正確接受H1的概率即檢驗(yàn)效能。受疾病發(fā)病率及試驗(yàn)設(shè)計等因素影響,不同生存分析研究的單位時間內(nèi)入組人數(shù)A不同,因此其樣本含量大小取決于納入患者的時間長度,即入組時間T,當(dāng)要求檢驗(yàn)效能達(dá)到1-β 時,Bristol〔5〕提出所需入組時間 T應(yīng)滿足

    其中Z1-α和 Z1-β分別代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布 1- α、1-β 的分位數(shù),S(λ0,λ0/ρ1)和 S(λ0,λ0/ρ2)分別代表(2)式中 λ1= λ0/ρ1和 λ1= λ0/ρ2的情況。按上述理論方法編寫的R軟件實(shí)現(xiàn)程序見附錄,輸入不同參數(shù)設(shè)置值即可返回不同情況下所需入組時間。

    實(shí) 例

    欲考察某一新型放療方法與傳統(tǒng)療法相比,對非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果是否具有非劣效性,主要指標(biāo)為5年生存率,查閱相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù),假定陽性對照組中位生存時間為2.78年,當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,檢驗(yàn)效能1-β=80%或90%時,根據(jù)本文方法,表1給出當(dāng)非劣效界值 ρ1=0.8或0.9,失訪率 φ0=φ1=0.06或0.01,H成立時兩組死亡風(fēng)險率之比ρ2=1.0或1.25,年入組人數(shù)A=20、30、40或50時所需入組時間T。

    表1 不同試驗(yàn)條件下所需入組時間(T)

    由表1可以看出,非劣效界值ρ1定義越大或者檢驗(yàn)效能1-β要求越高,所需入組時間越長,而試驗(yàn)組相對療效ρ2越高,年入組人數(shù)A越多或者失訪率φ越低,所需入組T時間則越短,這與理論推導(dǎo)結(jié)果一致。在應(yīng)用時研究者可以結(jié)合臨床實(shí)際選擇合適的參數(shù)配置進(jìn)行試驗(yàn)。

    小結(jié)與討論

    本文介紹了一種基于生存時間指數(shù)分布模型的非劣效性試驗(yàn)設(shè)計及統(tǒng)計推斷方法。在介紹Bristol方法原理的基礎(chǔ)上,結(jié)合實(shí)例探討了如何計算試驗(yàn)入組時間以達(dá)到預(yù)計檢驗(yàn)效能,并給出了R軟件實(shí)現(xiàn)程序。實(shí)例結(jié)果表明,在其他條件一致的基礎(chǔ)上,生存時間數(shù)據(jù)的非劣效設(shè)計所需入組時間與檢驗(yàn)效能、非劣效性界值、年入組率及失訪率有關(guān)。Bristol方法適用于生存分析中包含截尾值的非劣效研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計和統(tǒng)計分析。

    基于指數(shù)分布模型的生存時間數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法,提供了在安慰劑對照面臨醫(yī)學(xué)倫理問題,或陽性對照藥物雖療效略好于試驗(yàn)藥,但在不良反應(yīng)、藥物成本等其他方面存在劣勢時〔6〕,非劣效性設(shè)計的評價方法。對于同類型的試驗(yàn)設(shè)計,Stallard〔7〕等人亦提出了基于Weibull分布的參數(shù)評價方法,但其抽樣方案僅限于動物致癌性數(shù)據(jù),不適合應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。此外,亦有學(xué)者提出了利用生存時間順序統(tǒng)計量的非參數(shù)評價方法〔8-9〕,與本文介紹的參數(shù)方法相比,雖然損失了一定的樣本信息,但適用于任意數(shù)據(jù)分布形式,因此在實(shí)際應(yīng)用中需具體考察數(shù)據(jù)分布特征,選擇合適的分析方法。

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