惡性血液病患者化療后感染應(yīng)用抗菌藥物情況分析

魏潤新，錢南萍（泰州市人民醫(yī)院，江蘇泰州 225300）

抗菌藥物合理應(yīng)用是近年來關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，2011年及2012年專項(xiàng)治理工作都要求對不同科室、不同病種進(jìn)行有針對性的管理。2012年的專項(xiàng)治理進(jìn)一步向縱深推進(jìn)，《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開展全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（2012）32號]新的要求之一就是加大對專科醫(yī)院的用藥管理，其中要求腫瘤醫(yī)院住院患者抗菌藥物應(yīng)用率不超過40%，使用強(qiáng)度（AUD）力爭控制在30（DDDs）/100人/天以下。我院腫瘤科有放療、化療、生物治療、綜合、血液5個(gè)病區(qū)，相當(dāng)于一個(gè)小型專科醫(yī)院。筆者統(tǒng)計(jì)的我院2011年腫瘤科的抗菌藥物應(yīng)用率平均為38.12%，而血液腫瘤科為44.41%。根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳“衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號”文件規(guī)定的特殊使用級抗菌藥物品種，對132例應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物的病例進(jìn)行調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，血液腫瘤科的應(yīng)用率為33.30%，是所有病區(qū)中使用頻率最高的[1]。惡性血液病患者自身免疫力較低，化療后因中性粒細(xì)胞減少而發(fā)生院內(nèi)感染的幾率較大，需應(yīng)用抗菌藥物特別是特殊使用級抗菌藥物來治療。本文擬對我院2011年4月－2012年4月血液腫瘤科惡性血液病患者應(yīng)用抗菌藥物的情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨在為有針對性的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取我院血液腫瘤科2011年4月－2012年4月的惡性血液病住院病例。惡性血液病病種根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]判斷，包括急性白血病、慢性白血病、霍奇金病、非霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤等。

1.2 感染的判定

采用衛(wèi)生部于2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.3 中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱及高?；颊叩亩x

中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱是指單次口溫測定≥38.3℃，或體溫≥38.0℃持續(xù)超過1 h。中性粒細(xì)胞減少是指中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）＜500細(xì)胞/mm3（ANC＜0.5×109/L），或以后48 h預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mm3（ANC＜0.5×109/L）[3]。評估為高?；颊叩囊蛩匕ǎ喊l(fā)熱≥38.0℃，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L情況的患者中，預(yù)期中性粒細(xì)胞持續(xù)缺乏＞7d，病情不穩(wěn)定，合并其他內(nèi)科疾??；評估為低?；颊叩囊蛩匕ǎ喊l(fā)熱≥38.0℃，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L情況的患者中，預(yù)期中性粒細(xì)胞持續(xù)缺乏≤7 d，病情穩(wěn)定，無內(nèi)科合并癥。

1.4 抗菌藥物合理應(yīng)用判斷標(biāo)準(zhǔn)

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》、《2012年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》、《亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南解讀》[4]、《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南》、美國傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）2010年更新的《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床指南實(shí)踐》等。

1.5 研究方法

將患者的住院號、住院時(shí)間、性別、年齡、疾病類型、原發(fā)疾病、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、發(fā)熱程度及持續(xù)時(shí)間、感染部位、病原學(xué)檢查結(jié)果、抗菌藥物應(yīng)用類型和方法進(jìn)行列表統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共有58例納入統(tǒng)計(jì)分析范疇，其中男性28例，女性30例；年齡最小者16歲，最大者83歲，平均（50±4）歲；急性早幼粒細(xì)胞性白血病15例，急性髓細(xì)胞白血病9例，急性淋巴細(xì)胞白血病6例，急性單核細(xì)胞白血病5例，慢性淋巴細(xì)胞白血病4例，多發(fā)性骨髓瘤5例，惡性淋巴瘤7例，血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤2例，骨髓異常增生4例，華氏巨球蛋白血癥1例。

2.2 感染情況

單個(gè)部位感染41例（70.69%），合并2個(gè)及2個(gè)以上部位的感染9例（15.52%），未明確感染部位8例。上呼吸道感染23例，肺部感染12例，口腔感染、肛周感染、膽道感染、胃腸道感染、心臟感染、會(huì)陰感染各1例，上呼吸道合并口腔感染6例，肺部合并肛周感染3例，其他感染8例。

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果

革蘭陰性（G－）菌23例（39.66%），包括魯氏不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌；革蘭陽性（G+）菌13例（22.41%），包括金黃色球菌如耐甲氧西林球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌；G+菌合并G－菌感染8例（13.79%）；細(xì)菌合并真菌感染8例（13.79%），其中真菌均為白假絲酵母菌；未明確檢查出病原菌感染的有6例（10.34%）。

2.4 中性粒細(xì)胞減少程度與感染性發(fā)熱的關(guān)系

患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍、體溫波動(dòng)情況、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間等情況見表1。

表1 患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及體溫變化情況Tab 1 Changes of neutrophil count and temperature

2.5 患者應(yīng)用抗菌藥物情況

中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況見表2；中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況見表3。

表2 中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 2 Drug use in patients with neutrophils less than 0.5×109/L

表3 中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 3 Drug use in patients with neutrophils more than 0.5×109/L

2.6 抗菌藥物總體應(yīng)用情況

根據(jù)我院抗菌藥物管理辦公室的督查情況顯示，我院2011年4月－2012年4月抗菌藥物總應(yīng)用率為64.10%，AUD為52.00DDDs/100人/天；血液科抗菌藥物總應(yīng)用率為44.41%，AUD為29.20DDDs/100人/天。本研究58例患者抗菌藥物應(yīng)用率達(dá)100%，總住院時(shí)間為1189d，總DDDs為805.25，AUD為71.84 DDDs/100人/天。應(yīng)用特殊使用級抗菌藥物情況如下：頭孢吡肟2例、頭孢匹羅3例、亞胺培南/西司他丁11例、比阿培南16例、萬古霉素6例、利奈唑胺3例、伊曲康唑5例、伏立康唑3例、替考拉寧1例，具體見表4（表中藥品均為注射劑）。

表4 總體應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 4 The whole situation of antibiotics use

3 討論

3.1 患者應(yīng)用抗菌藥物的合理性

惡性血液病患者化療過程中應(yīng)用的一些細(xì)胞毒性藥和免疫抑制劑，大多可引起骨髓抑制進(jìn)而引起中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致感染幾率增加[5-7]。中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是潛在感染的一個(gè)重要征象。一旦發(fā)生感染，進(jìn)展就非常迅速，很難控制。凡符合粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱定義的患者均需要經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，經(jīng)驗(yàn)性用藥強(qiáng)調(diào)降階梯的治療策略[8]。從表1可以看出，58例患者中有54例中性粒細(xì)胞＜2.0×109/L，其中有34例＜0.5×109/L；有54例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，所以本研究中應(yīng)用抗菌藥物控制感染是合理的、必需的。

3.2 高危病例應(yīng)用抗菌藥物情況

中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L伴發(fā)熱體征的患者共34例，其中被評估為高危的患者29例，低?；颊?例。高危患者需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物治療，首先經(jīng)驗(yàn)性靜脈單一應(yīng)用碳青霉烯類或頭孢他啶、頭孢吡肟中的任意1種。從表2可以看出，29例高?；颊咧?0例單一應(yīng)用抗菌藥物和相關(guān)指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)吻合；而另外19例除了初始經(jīng)驗(yàn)治療和指南一致外，在調(diào)整和二聯(lián)用藥時(shí)，選擇了比指南范圍更廣的品種。其中9例在病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確的情況下，未針對病原菌選藥，而是選用了第4代頭孢菌素和喹諾酮類藥，不符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 低?；颊邞?yīng)用抗菌藥物情況

被評估為低危的患者，在門診給予口服喹諾酮類藥和阿莫西林/克拉維酸鉀制劑，對于胃腸不能耐受或住院確診感染的患者進(jìn)行靜脈用藥。本組中包括被評估為低危的5位患者及其他24位患者均靜脈應(yīng)用了1～2種抗菌藥物，無口服給藥的患者，應(yīng)用的品種和高危患者類似，有4例中性粒細(xì)胞＞2.0×109/L、發(fā)熱37.5～38.0℃＜5 d的患者也靜脈應(yīng)用了頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸鉀、莫西沙星等，均屬于不規(guī)范用藥。對于這類患者，給藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢查，針對病原菌選用非限制使用類抗菌藥物，并以口服給藥為主。

3.4 抗菌藥物選擇的合理性

高危患者單一應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，可以待病情穩(wěn)定下來，根據(jù)病情、CT、病原菌檢查結(jié)果再調(diào)整用藥。有研究[9]表明，血液病患者醫(yī)院感染G+菌、G－菌、真菌分別占28.2%、59.8%、12.0%，前5位分別為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、肺炎克雷伯、腸球菌。本研究58例患者的病原學(xué)檢查結(jié)果示G+菌、G－菌、真菌感染分別占22.4%、39.7%、13.8%，合并G+菌、G－菌感染占13.8%，和文獻(xiàn)報(bào)道[10]類似。對我院致病菌分析[10]表明，我院常見致病菌為大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌。亞胺培南治療血液腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱安全、有效[11]；利奈唑胺是治療惡性血液病患者中性粒細(xì)胞減少期并發(fā)G+菌感染的良好選擇[12-13]；第3代頭孢菌素加用氨基糖苷類則是對消化道感染或泌尿道感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案[9]。由表2、表3可知，在應(yīng)用的藥物中有針對G+菌的利奈唑胺、萬古霉素，有針對G－菌的氨基糖苷類、其他β-內(nèi)酰胺類（氨曲南），另外還有碳青霉烯類和第3、4代頭孢菌素、夫西地酸等，這些藥物的抗菌范圍對惡性血液病患者化療后感染的病原菌是有針對性的，也和相關(guān)指南、文獻(xiàn)報(bào)道[10-13]選用的抗菌藥物是相似的。

3.5 抗真菌治療情況

對無法解釋的長期高熱，又明確檢測出真菌孢子的，應(yīng)接受預(yù)防性抗真菌治療。2010 IDSA指南表明，對于應(yīng)用抗菌藥物4～7 d仍有持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱的患者，以及中性粒細(xì)胞減少＞7 d者，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性治療及進(jìn)行侵襲性真菌感染的調(diào)查。本研究病原學(xué)檢查結(jié)果，確診真菌感染的有8例，均接受了抗真菌治療，如口服伊曲康唑，靜脈滴注伏立康唑、氟康唑。其他的未規(guī)范進(jìn)行預(yù)防性抗真菌藥療。

3.6 綜合治療以降低抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)

血液腫瘤科抗菌藥物總應(yīng)用率為44.4%，AUD為29.20 DDDs/100人/天。即使58例患者全部應(yīng)用了抗菌藥物，其AUD也只有71.84 DDDs/100人/天，這和這類患者住院時(shí)間較長有關(guān)。因此，血液腫瘤科抗菌藥物AUD控制在規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)30 DDDs/100人/天以下是完全能達(dá)到的。要降低血液腫瘤科抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)，除了需考慮應(yīng)用抗菌藥物外，同時(shí)要患者做好自我防護(hù)，改善營養(yǎng)狀況，輸注丙種球蛋白、血小板等提高機(jī)體免疫力，配合應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子[6-8]，以縮短粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間，從而降低醫(yī)院感染、降低抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)。

4 結(jié)語

通過對58例惡性血液病患者化療后感染應(yīng)用抗菌藥物情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明我院血液科抗感染治療基本合理，但也存在一些不當(dāng)之處。對于高?；颊?，預(yù)防用抗真菌藥不夠；對于非高?；颊撸x用藥物的級別和檔次偏高，給藥途徑單一，與相關(guān)指南、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及抗菌藥物專項(xiàng)治理等要求存在一定差距，需持續(xù)改進(jìn)?？垢腥局委煂τ趷盒匝翰』颊吡＜?xì)胞減少期間伴發(fā)熱是必需的，但如何正確選用抗菌藥物很關(guān)鍵，只有遵循相關(guān)指南，結(jié)合臨床實(shí)踐，積極尋找感染的證據(jù)，明確感染源，通過綜合方案有的放矢地控制感染，才可降低血液腫瘤科抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)。

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