江西省藥品不良反應發(fā)生時間規(guī)律的探討

侯莉，李穗，彭丹冰，鐘長鳴（1.中藥固體制劑制造技術(shù)國家工程研究中心，南昌0006；.江西省藥品不良反應監(jiān)測中心，南昌 0046；.貴州省藥品不良反應監(jiān)測中心，貴陽 55000）

藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應。對ADR進行監(jiān)測，可了解其在人群中的發(fā)生、發(fā)展、分布及消長規(guī)律和長期動態(tài)趨勢，從而為制訂、改進防治對策和措施提供科學依據(jù)。我國通過20余年的努力，ADR監(jiān)測工作已由起步階段逐步邁入快速發(fā)展階段，近幾年來我國ADR病例報告數(shù)量明顯增加，已初步具備應用流行病學、統(tǒng)計學的原理和方法研究ADR報告的條件。本文擬應用圓形分布法，對江西省ADR監(jiān)測中心收集到的發(fā)生于2005－2011年的96895例次ADR發(fā)生的月份進行分析（由于2004年該地區(qū)的ADR監(jiān)測工作剛剛開展，其數(shù)據(jù)不夠全面，而2012年還在進行中，故這2年的數(shù)據(jù)未納入統(tǒng)計分析），探討ADR發(fā)生的時間分布規(guī)律，為制訂ADR防控措施、提出監(jiān)管建議提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于江西省ADR監(jiān)測報告系統(tǒng)中于2005－2011年發(fā)生的、且ADR報告審核專家組對報告的評價結(jié)果是ADR的發(fā)生與藥品關(guān)聯(lián)性為可能級及以上的ADR報告，共96895例次。

1.2 統(tǒng)計學方法

ADR的一般情況、類型及臨床表現(xiàn)統(tǒng)計采用描述性分析方法。ADR發(fā)生的時間分布統(tǒng)計采用圓形分布法[1-2]。將ADR的發(fā)生時間轉(zhuǎn)換為角度，通過三角函數(shù)和角平均的顯著性檢驗分析ADR發(fā)生的月份集中趨勢和離散程度。數(shù)據(jù)采集利用國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)，圓形統(tǒng)計則利用Excel中的相關(guān)計算功能。

1.2.1 ADR分布的統(tǒng)計分析原理為圓形分布法。（1）將月份化成角度：將12個月?lián)Q成360°，以每年365天計，則1天相當于0.9863°，1個月相當于30°（取整數(shù)）；以每月月中值作為組中值，1月份的月中值距年初為半個月，2月份的月中值距年初為1.5個月，折算成度，分別為15°、45°，其余類推。（2）查出各月份的組中值的正弦、余弦值。（3）以每月ADR的頻數(shù)乘以正弦值、余弦值，分別加總。（4）計算x、y、sinα、cosα和角度均數(shù)，并計算角離差s。（5）將平均角化成月。（6）查表求得與γ值相應的P值，檢驗在相應總體中平均角是否存在。顯著性檢驗采用雷氏檢驗，計算雷氏Z值，Z＝nγ2。若Z＞Z0.05，表示有統(tǒng)計學意義。

1.2.2 計算公式。計算公式為：

說明：式中α代表每個樣本對應的角度；α代表樣本均數(shù)（簡稱平均角）。

2 結(jié)果與分析

2.1 一般情況

96895 例次ADR中，男性53745例次，女性43150例次，男女性別比為1.25∶1；其中嚴重ADR例次數(shù)為4922，占總例次數(shù)的5.1%。ADR以皮膚及其附屬器官損害最為常見，主要表現(xiàn)為各類皮疹、皮膚瘙癢等；其次為全身性損害和胃腸道損害，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心、嘔吐、腹瀉、過敏樣反應。涉及藥品中居首位的為抗生素類抗感染藥，其次為中（成）藥，第3位為非抗生素類抗感染藥，分別占總報告例次數(shù)的45.1%、28.2%和19.4%。

2.2 ADR例次的時間分布

2.2.1 ADR例次各年度的分布。2005－2011年各年度ADR例次分布情況統(tǒng)計詳見表1。

表1 各年度ADR例次分布情況統(tǒng)計Tab 1 Distribution ofADR case number from 2005to 2011

由表1可見，江西省2005－2011年發(fā)生的ADR例次數(shù)總體呈逐年上升趨勢，2010年略有下降，其中2005年最低僅為2675例，2011年最高為19559例。這是由于基層監(jiān)測單位的數(shù)量和范圍不斷擴大，監(jiān)測覆蓋面隨之增加造成的。因此，對藥品臨床使用的安全性監(jiān)測仍需繼續(xù)加強。

2.2.2 ADR例次的月份分布。對月發(fā)生例次數(shù)進行時間序列分析，結(jié)果顯示，江西省ADR發(fā)生的例次數(shù)有明顯的季節(jié)性差異。2005－2011年江西省ADR發(fā)生的時間分布存在明顯的集中趨勢；各年度的ADR例次數(shù)的月份分布趨勢一致，且呈現(xiàn)單峰，符合圓形分布的要求，單峰位于8－10月，單峰的報告例次數(shù)占全年總報告例次數(shù)的38.3%；夏、秋季明顯高于冬、春季（P＜0.05）。說明ADR發(fā)生存在平均時間，其高峰估計在8月中旬出現(xiàn)，詳見圖1、表2。

圖1 江西省2005－2011年ADR例次數(shù)按月份分布Fig 1 Monthly distribution of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

表2 江西省2005－2011年ADR例次數(shù)按月份分析Tab 2 Monthly analysis of ADR case number in Jiangxi province from 2005to 2011

將1年的呈線性分布的12個月轉(zhuǎn)換為360°的圓形分布后，ADR發(fā)生的月份分布呈現(xiàn)首尾相連的狀況，更能反映出其發(fā)生時間的高峰和平均時間。表2的計算結(jié)果表明，2005－2011年各年的ADR發(fā)生平均時間均在7月末至8月份，且均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）；2005－2011年合計ADR病例的發(fā)生平均時間也為8月份，且有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這與各年的高峰月份基本一致。

3 討論

ADR發(fā)生的因素極其復雜，包括藥品因素、患者因素、醫(yī)療服務因素、環(huán)境因素等，因此難以預測，但進行大樣本分析則可揭示其規(guī)律。近年來有較多研究采用圓形分布法研究一些急性傳染病發(fā)生或慢性非傳染性疾病急性發(fā)作的時間分布規(guī)律[3]，該法也用于對傷害發(fā)生時間規(guī)律進行探討及醫(yī)院門診、急診就診時間分布的研究[4-6]。但查閱國內(nèi)、外文獻，除彭丹冰等[7]曾用該法研究ADR發(fā)生時間外，使用該法研究ADR發(fā)生的時間規(guī)律的報道較少。

本研究結(jié)果顯示，江西省的ADR在全年均有發(fā)生，但以8－10月較多，而每年的8月為ADR發(fā)生的高峰期。有文獻報道，可能是由于夏季溫、濕度較高，藥物易被微生物污染[8]或降解產(chǎn)生高分子雜質(zhì)[9]；秋季則氣候多變，故與該季節(jié)各種疾病發(fā)病人數(shù)增加造成的用藥增多有關(guān)。但由于目前相關(guān)研究尚少，ADR發(fā)生的時間分布與氣候間的關(guān)系、與疾病譜間的關(guān)系究竟如何，還需進一步研究以證實。

由于目前我國的ADR報告根據(jù)《ADR報告和監(jiān)測管理辦法》執(zhí)行，因此除死亡病例報告外，其他類型的ADR報告的報告時間均不同程度滯后于發(fā)生時間，從一定程度上影響了對ADR采取防治措施的及時性。本文對ADR的發(fā)生時間分布特點進行探索，可以為ADR發(fā)生的早期預防和控制提供較為確切的時間范圍，也可以為進一步研究ADR的發(fā)生規(guī)律提供重要線索。本研究結(jié)果提示，應針對夏、秋兩季ADR高發(fā)的情況，提前采取措施，如加強對藥品的抽檢、加強對醫(yī)護人員相關(guān)技術(shù)的培訓和宣傳、加強ADR監(jiān)測等，將藥品的使用風險降至最低。

此外，本文嘗試應用圓形分布法分析ADR發(fā)生的時間規(guī)律，符合統(tǒng)計學原理；但圓形分布法仍只是描述ADR的時間分布特征，并未深入揭示ADR時間分布的影響因素，沒有解決資料的偏倚問題，尤其是ADR報告時間的均衡性。由于ADR的上報在我國尚處于初級階段，目前報告的來源主要為醫(yī)療機構(gòu)，而醫(yī)療機構(gòu)的臨床藥學部門運行不夠健全是導致ADR報告時間不均衡的主要原因。筆者將在下一步研究中繼續(xù)嘗試解決這一問題，以得出更科學的結(jié)論。

[1]王慶昌，李欣.圓形分布分析的Excel實現(xiàn)[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2006，23（5）：448.

[2]金丕煥.醫(yī)用統(tǒng)計方法[M].2版.上海：復旦大學出版社，2003：211-214.

[3]甘仰本，湯雪琴，廖征.集中度和圓形分布法分析南昌市1985－2009年流行性乙型腦炎季節(jié)性分布[J].中華疾病控制雜志，2012，16（8）：726.

[4]尤愛國，康鍇，王海峰，等.應用集中度及圓形分布法分析河南省2004－2010年斑疹傷寒季節(jié)性分布[J].當代醫(yī)學，2012，18（4）：158.

[5]常彩云，徐淑慧，耿興義，等.應用集中度和圓形分布法分析濟南市主要傳染病的季節(jié)性特征[J].中國預防醫(yī)學雜志，2012，13（2）：140.

[6]高秋菊，張世勇.圓形分布法分析石家莊市流行性腮腺炎發(fā)病的季節(jié)性和長期趨勢[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012，39（5）：1081.

[7]彭丹冰，趙燕.應用圓形分布法探討藥品不良反應發(fā)生的時間規(guī)律[J].中國藥房，2011，22（18）：1714.

[8]彭六保，原海燕，朱運貴，等.輸液反應分析研究及預防對策[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2004，24（9）：570.

[9]王繼美，張松貞，張林.我院60例藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2006，17（9）：690.