頭孢曲松鈉與不同濃度含鈣溶液混合后鈣離子濃度的變化研究

林金華，周艷芳，凌麗燕，姜寵華，陸衛(wèi)良（平湖市第二人民醫(yī)院，浙江平湖 314201）

頭孢曲松鈉由于半衰期長(zhǎng)，每日只需使用1次，成為目前臨床上常用的抗菌藥物。2007年，報(bào)道頭孢曲松鈉與鈣聯(lián)用可導(dǎo)致新生兒死亡，即在早產(chǎn)新生兒的肺和腎內(nèi)發(fā)現(xiàn)了鈣-頭孢曲松沉淀物[1]。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2007年2月15日發(fā)出通知，對(duì)頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)中警示語(yǔ)和注意事項(xiàng)進(jìn)行修訂。2007年9月，美國(guó)FDA發(fā)布警告。2008年9月，SFDA對(duì)頭孢曲松鈉說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修改，增加相關(guān)警示語(yǔ)。2009年4月14日，美國(guó)FDA根據(jù)之前收到的新生兒死亡的病例報(bào)告，針對(duì)2007年9月美國(guó)FDA發(fā)布的警告，對(duì)頭孢曲松鈉的安全信息作出更新[2]。美國(guó)FDA建議更新產(chǎn)品信息[3]如下：（1）＜28 d的新生兒不宜聯(lián)合使用頭孢曲松鈉與含鈣注射液；（2）＞28 d的患者因其產(chǎn)生沉淀的風(fēng)險(xiǎn)較小，可以聯(lián)合使用頭孢曲松鈉和含鈣注射液，前提是須以適宜的輸注液體充分沖洗輸液管；（3）對(duì)于任何年齡組患者，都不可在靜脈輸液器“Y”接頭處同時(shí)給予頭孢曲松鈉和含鈣注射液。此外，美國(guó)FDA對(duì)早先關(guān)于各年齡組患者使用頭孢曲松鈉和含鈣注射液間隔時(shí)間須＞48 h的建議予以撤銷，并再次強(qiáng)調(diào)2007年9月提出的建議：（1）不能將頭孢曲松鈉與含鈣溶液混合，如林格氏液、哈特曼氏液、含鈣的靜脈營(yíng)養(yǎng)液，因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致微粒的形成；（2）靜脈注射頭孢曲松鈉與口服鈣劑、肌肉注射頭孢曲松鈉與靜脈或口服使用鈣劑之間的相互作用尚無(wú)相關(guān)研究。但在臨床使用頭孢曲松鈉時(shí)，有些并未與鈣制劑合用，但也有頭孢曲松鈉引起膽囊結(jié)石[4]和泌尿系結(jié)石[5-6]的報(bào)道，可能與人體內(nèi)也含有鈣離子有關(guān)。那么是否與體內(nèi)鈣離子濃度有關(guān)?為什么大多數(shù)人能安全使用頭孢曲松鈉?鈣離子濃度在多少范圍內(nèi)使用頭孢曲松鈉才是安全的?本研究基于以上的疑問(wèn)及臨床使用中的安全性考慮，考察鈣離子濃度與頭孢曲松鈉之間的關(guān)系，擬找出人體使用頭孢曲松鈉的安全鈣離子濃度范圍。

1 材料

AU640全自動(dòng)生化測(cè)定儀（日本奧林巴斯公司）；鈣測(cè)定試劑盒（MXB法）（日本和光純藥工業(yè)株式會(huì)社，緩沖液批號(hào)：EE583，顯色液批號(hào)：DJ651）。

復(fù)方氯化鈉注射液（批號(hào)：111102-3，規(guī)格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：2.24 mmol/L）、氯化鈉注射液（批號(hào)：111106-1，規(guī)格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：2.24 mmol/L）、乳酸鈉林格注射液（批號(hào)：110702-1，規(guī)格：每袋500 ml，理論鈣離子濃度：1.36 mmol/L）均來(lái)自平湖莎普愛(ài)思制藥有限公司；頭孢曲松鈉注射用無(wú)菌粉末（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：C1107006，規(guī)格：每支1.0 g）。

2 方法

在21℃室溫下，用復(fù)方氯化鈉注射液（含鈣離子理論濃度為2.26 mmol/L）[7]500 ml×4混合均勻，分別在200 ml容量的容器中加入0、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200 ml，并進(jìn)行1～11編號(hào)，1號(hào)為空白對(duì)照（氯化鈉注射液），最后用氯化鈉注射液加至200 ml刻度，混勻。另取乳酸鈉林格注射液200 ml作為12號(hào)瓶。

采用全自動(dòng)生化測(cè)定儀分別測(cè)定各瓶中鈣離子初始濃度，從1～11號(hào)瓶中各取50 ml，每號(hào)瓶各3份，置于錐形瓶中，分成A、B、C 3組。3組分別加入1、0.5、0.25 g頭孢曲松鈉注射用無(wú)菌粉末，充分搖勻，放置0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、24.0 h，搖勻后取適量離心，測(cè)定上清液中的鈣離子濃度變化（平行測(cè)定3次，取平均值），同時(shí)觀察并記錄現(xiàn)象。

3 結(jié)果

3.1 A組試驗(yàn)結(jié)果分析

1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度見(jiàn)表1；混合后上清液中鈣離子濃度圖見(jiàn)圖1；生成顆粒的觀察結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 1 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖1 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時(shí)間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 1 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1g mixed with different concentrations of calcium ion

表2 1 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后生成顆粒的觀察結(jié)果Tab 2 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 1 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

由表1、圖1和表2可見(jiàn)，1 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣溶液中，混合0.5 h后測(cè)定各瓶中鈣離子濃度均有下降，且下降的量幾乎相等，表現(xiàn)為鈣離子濃度折線的平行下移，但溶液澄清。1 h后，在鈣離子濃度≥1.84 mmol/L的溶液中出現(xiàn)可見(jiàn)顆粒。經(jīng)過(guò)2 h后，在鈣離子濃度為2.37 mmol/L的溶液中，折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)（峰濃度之后第1個(gè)點(diǎn)）。3 h后，在鈣離子濃度1.84 mmol/L的溶液中折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。4 h后的A7A8A12和24 h后的A6均出現(xiàn)了可見(jiàn)顆粒，但在測(cè)量過(guò)程中，并未見(jiàn)鈣離子濃度與0.5 h時(shí)相比有所下降，認(rèn)為該顆粒為剛加入時(shí)產(chǎn)生的細(xì)小顆粒聚集而成，與A1～A5不同，認(rèn)為該復(fù)合物的溶解度還受溶液中的鈣離子濃度的影響。經(jīng)過(guò)24 h，鈣離子濃度為1.35 mmol/L的溶液中，在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。

3.2 B組試驗(yàn)結(jié)果

0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度見(jiàn)表3；混合后上清液中鈣離子濃度圖見(jiàn)圖2；生成顆粒的觀察結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 3 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖2 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時(shí)間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 2 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of calcium ion

由表3、圖2、表4可見(jiàn)，0.5 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣離子溶液中，混合0.5 h后，各瓶鈣離子濃度均有下降，且各瓶下降的量幾乎相同，但改變并不明顯。經(jīng)過(guò)2 h后，在鈣離子濃度≥1.84 mmol/L的溶液中出現(xiàn)沉淀。經(jīng)過(guò)3 h后，鈣離子濃度為2.37 mmol/L的溶液中，在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。經(jīng)過(guò)4 h后，鈣離子濃度為2.13 mmol/L的溶液中，在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。經(jīng)過(guò)6 h后，鈣離子濃度為1.84 mmol/L的溶液中，在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。經(jīng)過(guò)24 h，在濃度為1.35 mmol/L的溶液中折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。

3.3 C組試驗(yàn)結(jié)果

0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度見(jiàn)表5；混合后上清液中鈣離子濃度圖見(jiàn)圖3；生成顆粒的觀察結(jié)果見(jiàn)表6。

表4 0.5 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后生成顆粒的觀察結(jié)果Tab 4 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.5 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

表5 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后上清液中的鈣離子濃度（mmol/L）Tab 5 The concentration of calcium ion in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of solution containing calcium（mmol/L）

圖3 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度鈣離子混合不同時(shí)間后上清液中鈣離子濃度圖Fig 3 Diagram of calcium concentrations in supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of calcium ion

由表5、圖3、表6可見(jiàn)，0.25 g頭孢曲松鈉加入50 ml不同濃度的含鈣溶液中，混合0.5 h后，各瓶鈣離子濃度均有不同程度的下降，但并不明顯。1 h后，在鈣離子濃度≥2.13 mmol/L的溶液中出現(xiàn)沉淀。經(jīng)過(guò)24 h，鈣離子濃度為1.84 mmol/L的溶液，在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。

4 討論

3組不同量的頭孢曲松鈉用不同濃度的含鈣溶液溶解后加入溶液中，0.5 h內(nèi)，3組的鈣離子濃度均有下降。雖3組下降的量并不相等，但同一組中下降的量基本相似，A組表現(xiàn)得比較明顯，鈣離子濃度線幾乎平行下移。3組中1～5號(hào)瓶經(jīng)過(guò)24 h后溶液均澄清，認(rèn)為該復(fù)合物在溶液中有一定的溶解度，且結(jié)合比較穩(wěn)固，雖經(jīng)過(guò)24 h，也未因?yàn)槿芤褐锈}離子濃度的不同而發(fā)生結(jié)合與解離的可逆現(xiàn)象。鈣離子初始濃度越高的溶液，拐點(diǎn)后上清液中的鈣離子濃度反而更低。鈣離子拐點(diǎn)濃度的大小不但與鈣離子濃度及時(shí)間有關(guān)，還與頭孢曲松鈉的濃度有關(guān)。在頭孢曲松鈉濃度一定的條件下，鈣離子濃度越高，產(chǎn)生的沉淀越多。鈣離子濃度相同的情況下，頭孢曲松鈉的濃度越高，沉淀出現(xiàn)的時(shí)間越早，拐點(diǎn)出現(xiàn)也越早。朱培芳等[8]證實(shí)白色晶體是頭孢曲松鈣復(fù)合物，結(jié)合比例是1∶1。說(shuō)明鈣離子與頭孢曲松鈉形成復(fù)合物沉淀除了與鈣離子和頭孢曲松鈉的濃度有關(guān)外，還與已形成的頭孢曲松鈣復(fù)合物的量有關(guān)，認(rèn)為形成的頭孢曲松鈣復(fù)合物會(huì)定量催化反應(yīng)進(jìn)行，使溶液中的鈣離子濃度在折線上出現(xiàn)拐點(diǎn)。但具體機(jī)制未明，有待試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

表6 0.25 g頭孢曲松鈉與不同濃度的含鈣溶液混合不同時(shí)間后生成顆粒的觀察結(jié)果Tab 6 The particles of supernatant at different time points after ceftriaxone sodium 0.25 g mixed with different concentrations of solution containing calcium

如先用滅菌注射用水5 ml溶解頭孢曲松鈉后再加入到45 ml上述濃度的含鈣溶液中，0.5 h時(shí)各瓶均未見(jiàn)可見(jiàn)沉淀，且測(cè)得的鈣離子濃度與0 h時(shí)換算后的理論值相比未下降。這一點(diǎn)與直接用含鈣溶液溶解后加入有所不同。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)生沉淀的現(xiàn)象（以0.5 h時(shí)測(cè)得鈣離子濃度計(jì)）與直接用含鈣溶液溶解后加入基本一致。

人體血清鈣由游離鈣、蛋白結(jié)合鈣和復(fù)合鈣組成，游離鈣占血清鈣含量的50%[9]，它與結(jié)合鈣之間存在結(jié)合與解離平衡，故當(dāng)人體處在正常血清鈣范圍內(nèi)時(shí)，外源性鈣進(jìn)入機(jī)體后，通過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制可始終維持血清鈣在正常范圍內(nèi)波動(dòng)。成人血清鈣濃度為2.08～2.6 mmol/L，實(shí)際離子鈣為1.05～1.34 mmol/L[10]。頭孢曲松鈉與鈣的反應(yīng)其實(shí)質(zhì)是與鈣離子的反應(yīng)。正常情況下，大劑量藥物在靜脈輸注時(shí)可能存在局部濃度過(guò)大的情況，在瞬間可能超過(guò)飽和濃度，但機(jī)體血容量大，隨著血液循環(huán)，藥物馬上被轉(zhuǎn)運(yùn)和稀釋，因此從理論上推測(cè)在血液中不應(yīng)有沉淀物的產(chǎn)生。但高鈣血癥患者（血清鈣＞2.6 mmol/L）[9]，特別是甲狀旁腺危象患者（血清鈣＞4 mmol/L）[9]，在血漿蛋白相對(duì)穩(wěn)定的情況下，血清離子鈣濃度的升高與血清鈣濃度不成比例。如需使用頭孢曲松鈉，應(yīng)測(cè)定離子鈣濃度，高于1.35 mmol/L時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增大，應(yīng)避免使用，防止一旦形成復(fù)合物，會(huì)催化或誘導(dǎo)頭孢曲松鈉與鈣離子反應(yīng)的進(jìn)一步進(jìn)行。

人每天尿鈣排泄量約為1.9～5.6 mmol[11]，正常人全日尿量為1000～2000 ml[12]。由此推算平均尿鈣濃度為1.9～2.8 mmol/L，其中大部分為離子鈣。膽汁中離子鈣濃度未檢測(cè)到。頭孢曲松鈉35%～45%經(jīng)膽排泄，33%～67%經(jīng)腎排泄，在膽汁和尿中的濃度均較高，因此容易引起膽囊結(jié)石和泌尿系統(tǒng)結(jié)石。

5 結(jié)論

高鈣血癥患者（血清鈣＞2.6 mmol/L），特別是甲狀旁腺危象患者（血清鈣＞4 mmol/L），如需使用頭孢曲松鈉，使用前應(yīng)該測(cè)定血清離子鈣濃度，高于1.35 mmol/L時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)增大，應(yīng)避免使用。

使用頭孢曲松鈉前后，如使用含鈣制劑，包括口服含鈣制劑，均應(yīng)增加水分的攝入，增加尿量以稀釋泌尿系統(tǒng)中的離子鈣濃度，防止頭孢曲松鈉與鈣結(jié)合形成復(fù)合物在泌尿系統(tǒng)沉積，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

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