抗菌肽在畜牧業(yè)上的應用研究及問題分析

王志強，張愛忠，姜寧，丁翠華，陳志寶

（1. 黑龍江八一農墾大學動物科技學院，大慶 163319；2. 東營職業(yè)學院教育系）

抗菌肽是生物界中廣泛存在的一類生物活性多肽，是非專一性的免疫應答產物，具有廣譜抗菌作用。如今發(fā)現(xiàn)的抗菌肽的數(shù)量如此的巨大以至于我們很難將其細致地分類，只能基于他們的二級結構進行大體分類，Zasloff[1]報道，目前已經發(fā)現(xiàn)了大約500 種抗菌肽分子。根據抗菌肽的來源不同可分為：昆蟲抗菌肽，如天蠶素（cecropins）；哺乳動物抗菌肽，如防御素（defensins）；兩棲動物抗菌肽，如蛙皮素（magainins）等；植物抗菌肽，如硫素（thionins）；微生物抗菌肽，如短菌肽、乳酸菌肽等。此外還有大量人工設計的抗菌肽，例如，Cecropin Md-Che Rc[2]、Cecropin A-Melittin[3]等。

1 抗菌肽的理化性質及其生物學特性

天然抗菌肽通常是由30 多個氨基酸殘基組成的堿性小分子多肽，水溶性好，分子量大約為4 000道爾頓左右。大部分抗菌肽具有熱穩(wěn)定性，在100 ℃下加熱10～15 min 仍能保持其活性。多數(shù)抗菌肽的等電點大于7，表現(xiàn)出較強的陽離子特征。同時，抗菌肽對較大的離子強度和較高或較低的pH 值均具有較強的抗性。此外，部分抗菌肽還具備抵抗胰蛋白酶或胃蛋白酶水解的能力。

與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽的抗菌作用有如下幾個特點：（1）廣譜抗菌，對病毒、革蘭氏菌、真菌、寄生蟲等都具有高效的殺滅作用；（2）作用時間短，大多數(shù)抗菌肽都能在5 min 之內起作用；（3）作用專一，具有靶向性，對正常細胞作用不明顯；（4）無殘留[4]?？咕牡囊陨咸攸c使其成為新型添加劑的研究熱點。

2 抗菌肽的殺菌作用機制

實驗表明，幾乎所有的抗菌肽都主要作用于細胞膜，可將其作用模式分為兩類：（1）膜破壞性模式（membrane disruptive）：主要包括桶-板模式（barrel stave）、環(huán)形孔模式（toroidal）、地毯模式（carpet）和膠束簇集合體模式（micellar aggregate models）；（2）非膜破壞性模式（non-membrane disruptive），即胞內攻擊目標型（intracellular targets）[5]。盡管學者們并沒有取得廣泛的共識，但AMPs 的穿膜機制模型已經被很多學者所認可。細菌細胞膜富含帶負電荷的磷脂頭基，如磷脂酰甘油（PG）、心磷脂（CL）和磷脂酰絲氨酸（PS）。相反，哺乳動物細胞膜富含兩性電荷的磷脂（凈電荷為中性）如磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰膽堿（PC）和神經鞘髓磷脂（SM）。此外，作為哺乳動物細胞膜主要組成成分的膽固醇能夠降低AMPs 對脂質雙層的穩(wěn)定作用，或者可以直接與AMPs 相互作用而起到中和電荷的效應。以上說明，細胞膜的成分在AMPs 的作用機制中發(fā)揮著重要角色，故AMPs 可選擇性的攻擊細菌細胞膜而非哺乳動物細胞膜。

3 抗菌肽飼料添加劑在畜禽生產中的應用研究

3.1 在仔豬生產中的應用研究

現(xiàn)代養(yǎng)豬生產中大多采用早期斷奶技術，因而過早中斷了母源抗體的供給，導致仔豬出現(xiàn)腹瀉等健康和生長方面的問題。

黃木家等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在斷奶仔豬飼糧中添加抗菌肽替代血漿蛋白粉，可以有效緩解仔豬早期斷奶應激綜合征。黃茂俠等[7]在仔豬基礎日糧中添加0.6%～0.8%的復合抗菌肽制劑能夠提高仔豬對腹瀉和呼吸道疾病的抵抗力，其作用效果與添加300 mg·t-1的阿莫西林相當。另外，宋青龍等[8]在仔豬日糧中添加300 mg·kg-1的抗菌肽比添加100 mg·kg-1的吉他霉素（50%）的對照組顯著提高了平均日增重和平均日采食量，顯著改善仔豬腹瀉和顯著提高了試驗前期（15、25 d）豬瘟抗體陽性率（P＜0.05）。王建華等[9]研究了在仔豬日糧中分別添加抗菌肽10 mg·kg-1和蛋氨酸鋅1 200 mg·kg-1，以及兩者相同水平配伍對仔豬血液紅細胞計數(shù)和血小板計數(shù)的影響，結果表明，3種飼糧對2 種血液常規(guī)指標的影響均顯著（P＜0.05），兩者配伍對血小板計數(shù)有明顯的協(xié)同（P＜0.05），而對血紅細胞計數(shù)影響不明顯。馬文鋒等[10]在仔豬日糧中添加0.3%的抗菌肽替代0.2%的氧化鋅，研究其對35日齡仔豬腹瀉率、生產性能及血清豬瘟抗體的影響。結果表明，0.3%的抗菌肽能顯著降低仔豬腹瀉率及飼料增重比，并提高日增重（P＜0.05）。另外，對血清豬瘟抗體水平也有一定的改善作用。

表1 部分抗菌肽產品及其在仔豬上的應用效果Table 1 The result of part of antimicrobial peptides'productions on piglet

以上的大量研究結果表明，在仔豬飼糧中添加抗菌肽，可以促進仔豬生長，改善飼料利用率，同時提高了仔豬的免疫功能，尤其在預防和治療仔豬疾病方面的表現(xiàn)出色。

3.2 在母豬生產中的應用研究

天蠶素抗菌肽在母豬飼料上的應用試驗近年來也比較多，論證了天蠶素對母豬的生產性能以及免疫水平等方面的影響。

李永新等[17]于母豬產前35 d 在飼料中添加抗菌肽飼料添加劑進行對比試驗，觀察母豬產仔及仔豬健康狀況。結果表明，試驗組母豬的窩均活仔重量有所提高，分娩、斷奶的成活率分別提高了6.48%和16.10%，試驗組比對照組提高259.08 元/窩的經濟效益。潘行正等[18]研究抗菌肽制劑對母豬生產性能與健康水平的影響，結果表明，添加抗菌肽制劑的試驗組母豬死產率僅為5.77%，而使用抗生素的對照組的死產率為12.75%，抗菌肽組哺乳期和保育期的仔豬死亡率為0.34%、1.31%，而抗生素組分別為2.35%和3.65%?？梢娍咕闹苿μ岣吣肛i生產性能及仔豬健康水平效果顯著。李波等[19]從母豬分娩前30 d 到產后21 d 在日糧中添加400 kg·mg-1天蠶素抗菌肽，對照組添加400 kg·mg-1的阿莫西林和300 kg·mg-1的支原凈，試驗組的腹瀉率顯著低于對照（P＜0.05），而活仔率和健仔率均極顯著高于對照（P＜0.01）。郭強等（2012）[20]在日糧中添加200 mg·kg-1的天蠶素抗菌肽，試驗結果與正常豬場保健程序相比，健仔數(shù)明顯增加（P＜0.05），仔豬腹瀉率降低并提高了日增重。皮燦輝等[21]在母豬日糧中使用“肽輕松”抗菌肽制劑，研究其對母豬豬瘟抗體水平的影響，其試驗結果顯示，抗菌肽促進豬瘟抗體水平提高，且隨著使用時間的延長豬瘟抗體水平增加。由此可見，抗菌肽能提高母豬免疫力，提高其健康水平。

綜上所述，天蠶素抗菌肽對母豬的繁殖性能、免疫機能以及疾病預防等方面都具有良好的應用效果，并能在影響母體的情況下，間接對初生仔豬也產生益處。這不但提高了養(yǎng)豬的效益，并且為生產綠色健康的豬肉產品提供了新的途徑。

3.3 在家禽生產中的應用研究

3.3.1 抑菌殺菌及維持菌群平衡

抗菌肽具有廣譜抗菌活性，對多種細菌和真菌起作用，有些抗菌肽還能對抗原蟲和病毒。陳紅羽等[22]研究了抗菌肽Cecropin AD 對肉雞大腸桿菌K88 攻毒狀態(tài)下，日糧中添加抗菌肽對其腸道微生物和血漿IL-6 的影響。結果表明，日糧中添加了300 mg·kg-1Cecropin AD 的試驗組與空白組比較，cecropin AD 能有效降低肉雞盲腸大腸桿菌的數(shù)量（P＜0.01），緩解由灌服大腸桿菌引起的應激反應，低于金霉素（80 mg·kg-1）處理組（P＞0.05）。血漿IL-6 的分泌水平為Cecropin AD 組＞金霉素組＞空白組，且Cecropin AD 組與其他兩組差異顯著（P＜0.05）。這表明Cecropin AD 可以抑制大腸桿菌數(shù)目、控制炎性反應來保證肉雞生產效率。陳曉生等（2006）[23]在肉鴨日糧中添加Cecropin AD 制劑發(fā)現(xiàn)，對金霉素產生耐藥性的大腸桿菌在抗菌肽的作用下抑制效果明顯（P＜0.05）。顯然，抗菌肽能顯著地抑殺體內大腸桿菌，對促進腸道微生物菌群平衡、保障動物生長性能的提高有重要作用，抗菌肽調節(jié)雞、鴨腸道微生物菌群平衡的能力優(yōu)于金霉素。溫劉發(fā)等（2009）[24]研究發(fā)現(xiàn)Cecropin AD 對肉雞柔嫩艾美耳球蟲也具有良好的抑制效果。

3.3.2 提高家禽生產性能

馬倩等（2012）[25]將鱟素抗菌肽分別以0.1 g·kg-1和0.1 g·kg-1+0.5 億酵母活菌·kg-1制劑的形式添加到日糧中進行蘆花雞飼養(yǎng)試驗，其研究結果表明：在蘆花雞日糧中添加鱟素抗菌肽，能明顯提高蘆花雞的生產性能，且添加抗菌肽制劑效果更好。同時，抗菌肽制劑和抗菌肽能促進蘆花雞體內蛋白質的合成，增加蛋白質的沉積。在蘆花雞生長初期，抗菌肽制劑促進脂肪的沉積。盧宇等[26]將抗菌肽s807 分50～300 mg·kg-1等5 個劑量，分別在不同的時間段添加到顆粒料和粉料給10～35 日齡肉仔雞飼喂7 d 以上，結果肉雞的死淘率從16.5%下降至7.88%；每天添加飼喂可使肉雞平均增重11.0～16.3 g，生產性能增加18.6%～22.1%，其試驗證實抗菌肽可以顯著地提高雛雞成活率，促進肉仔雞生長。呂尊周等[27]研究了枯草芽孢桿菌中提取的抗菌肽粗制品對蛋雞產蛋性能和蛋品質的影響，其研究結果顯示，蛋雞日糧中添加400 mg·kg-1的抗菌肽粗提物就能顯著提高淡季的產蛋率和蛋黃相對重（P＜0.05）。

3.3.3 調控家禽機體免疫功能

在抗菌肽作用機理的基礎研究中人們已經發(fā)現(xiàn)其對機體免疫功能產生的重要作用。在家禽的應用研究中，抗菌肽對免疫指標的影響較大。可能與實驗動物、抗菌肽種類和質量等因素有關，不同試驗的結果之間有時存在一定差異。

陳曉生等[28]對不同日齡肉鴨日糧添加抗菌肽制劑的試驗結果顯示，IGF-I 水平與金霉素組均顯著升高，甲狀腺素水平T3 顯著升高而T4 降低，這與金霉素組相反。而在馬倩等[29]的研究中，抗菌肽能顯著提高14 日齡蘆花雞T4 水平（P＜0.05）以及84 日齡的IGF-I 水平，而42 日齡的T3 水平則顯著降低；抗菌肽制劑對血清生長激素水平無顯著影響（P＜0.05）。呂尊周等[30]研究了抗菌肽對蛋雞血清免疫指標及脾臟白細胞介素2 mRNA 表達量的影響，其研究結果表明，抗菌肽能提高血清IgA、IgG 的含量，當添加量為400 mg·kg-1時達到顯著水平（P＜0.05）。

姚俊等[31]研究了外源性抗菌肽——豬小腸抗菌肽對SPF 雞腸道黏膜免疫功能的影響，結果顯示外源性豬小腸抗菌肽能顯著提高SPF 雞的腸道黏膜上皮淋巴細胞數(shù)、肥大細胞數(shù)、杯狀細胞數(shù)以及sIgA 等免疫參數(shù)。劉莉如等[32]的研究結果顯示，飼糧添加天蠶素抗菌肽可顯著改善海蘭褐仔公雞小腸黏膜上皮細胞形態(tài)，同時也增加了小腸免疫活性細胞的數(shù)量。這些研究成果為動物腸道免疫防御能力的提高提供了新思路。

3.4 在奶牛疾病預防和治療方面的應用研究

奶牛乳房炎是一種發(fā)病率極高的奶牛常見病，多種病原微生物如病毒、細菌、真菌、支原體、放線菌甚至寄生蟲等都可使奶牛患病。有些奶牛乳房炎極難治療。奶牛患乳房炎后身體質量下降，不僅導致產奶質量下降，產奶量降低，造成經濟損失，而且對人的健康也構成威脅?？股卦谥委熌膛Ｈ榉垦椎倪^程中極易導致殘留，且容易產生耐藥性。方維煥等[33]的研究表明乳鐵素（Lactoferricin）是一種廣譜抗菌多肽，但同時卻參與乳房鏈球菌對乳腺上皮細胞的粘附，其經過試驗探討認為，制備乳鐵素結合蛋白可能是免疫預防乳腺炎的一種有效途徑。乳酸鏈球菌素（Nisin）是一種小分子抗菌肽，對革蘭氏陽性菌和支原體有很好的抑制效果。曹立亭等[34]對患臨床型乳房炎的奶牛進行乳房灌注Nisin 治療后，患病乳區(qū)牛奶乳脂肪、乳蛋白、乳糖和非脂乳固體含量都呈現(xiàn)上升趨勢，其中，乳糖含量除停藥后2 d 的治療乳區(qū)外，均在4.7%以上，表明奶牛乳房炎病例經Nisin 乳房灌注治療后，受損乳腺組織修復較快，乳腺上皮細胞合成乳成分的能力大幅度提高。徐名能等（2011）[35]在奶牛日糧中添加50 g·（頭·d）-1的抗菌肽制劑（肽輕松C），試驗結果顯示抗菌肽制劑顯著提高了乳脂率（P＜0.05），并降低了61.43%的牛乳體細胞數(shù)（P＜0.01）。

3.5 在肉兔生產中的應用研究

雷岷等[36]的研究表明，200 mg·kg-1左右的抗菌肽能顯著降低料重比，并顯著提高肉兔胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)。另外，抗菌肽還改善了肉兔小腸黏膜形態(tài)，并對盲腸內的有益菌增殖有促進作用[37]。

3.6 在水產動物生產中的應用研究

抗菌肽在水產飼料中的應用日益廣泛，其促生長效果顯著，已得到了實驗和生產的驗證。黃自然等[38]在南美白對蝦中進行的試驗表明，每千克飼料添加2～4 mL 抗菌肽提高了對蝦的孵化率、出苗率和收獲量，且高于5 mg·kg-1金霉素組。黃滄海等[39]在羅非魚幼魚飼料中添加抗菌肽，對比黃霉素發(fā)現(xiàn)對促進魚體增重的效果沒有顯著差異，且兩者的促生長效果優(yōu)于喹乙醇。喹乙醇可在體內蓄積，對大多數(shù)動物有明顯的致畸作用，對人也有潛在的危害，因此在水產養(yǎng)殖方面，用抗菌肽替代抗生素，不僅可以提高魚體的免疫抗病力，而且可以避免抗生素在魚體中的蓄積，提高水產品質量。

4 抗菌肽開發(fā)與應用中存在的問題

大量的研究表明，抗菌肽在畜牧業(yè)上的應用必將為畜牧業(yè)的發(fā)展帶來新的推動力。但要將抗菌肽全面推向市場還需要進一步的研究，其主要的問題有：（1）商品化成本較高，基因工程生產技術有待進一步突破。（2）抗菌肽多為異源性，尚缺少藥效動力學和毒理學等的基礎研究數(shù)據，用藥安全問題有待進一步解決。而更重要的問題是，盡管有報道稱抗菌肽很難產生耐藥性[1]，但抗菌肽的耐藥性問題仍然是限制其開發(fā)應用的核心問題。例如，細菌使用各種策略來避免被抗菌肽殺死[40]。金黃色葡萄球菌可分泌蛋白酶降解抗菌肽，還可以改變膜的轉運作用從而對蛙類抗菌肽產生耐藥性[41]。還可將細胞質內的D-丙氨酸運輸?shù)郊毎け砻娴牧妆谒?，通過將堿性氨基介入到細胞膜上來降低負電荷數(shù)，還能通過MprF 用L-賴氨酸來修飾其陰離子膜，增加其正電荷數(shù)量[42]。克雷伯菌屬可以通過莢膜多聚糖限制抗菌肽與細胞膜上靶位的交互作用[43]。沙門菌屬將2-羥基肉豆蔻酸鹽或將棕櫚酸鹽加到脂質a 上，然后在細胞膜上增加這些經修飾的脂質a，從而降低了外細胞膜的流動性，進而減少了與抗菌肽的疏水性交互作用。而增加的疏水力矩則減輕或消除了抗菌肽插入細菌細胞膜并在上面形成針孔結構的能力，另外，細胞膜蛋白質殘基的修飾和更改也在進行中。在一些革蘭氏陰性菌中，通過修飾外膜蛋白產生了對抗菌肽的耐受力[42]。一種無法分類的流感嗜血桿菌將抗菌肽運輸?shù)郊毎麅鹊奶厥馕恢貌⑵浣到獾?；H. 流感改變其細胞膜，使其看起來“好像”被抗菌肽攻擊了，從而避免了更多抗菌肽的攻擊[44]；兩種轉運蛋白：ATP 結合匣式轉運子和抗結瘤細胞分裂流出泵分別能將抗菌肽運進和運出細胞[45]，這都與細菌對抗菌肽的耐藥性相關。另外，細菌還產生蛋白質水解酶來降解抗菌肽[46]。

以上這些舉例表明細菌耐藥性是可以自然進化的，這導致了人們越來越擔憂抗菌肽的大量使用會使細菌耐藥性的發(fā)展更快、更完善。有些研究還表明，在有些情況下，抗菌肽作為治療藥物使用后也可能使機體本身產生的類似抗菌肽不再對細菌有效[47]。

因此，抗菌肽的應用研究成果固然可喜，但對于抗菌肽的抗菌機制以及耐藥性等問題的基礎性研究也已經迫在眉睫。

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