干擾素-α與拉米夫定配伍治療對慢性乙型肝炎預后的影響 ＊

西安交通大學第二附屬醫(yī)院感染科（西安710004）趙文學 武文華 蔡芝芳 劉拉羊 紀泛撲 鄧 紅

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）活躍復制導致肝臟炎癥壞死纖維化，疾病急性加重，肝臟失代償，部分慢性肝炎患者進展至肝硬化、肝功能衰竭或原發(fā)性肝癌，是主要的疾病死亡因素之一。最大限度的抑制HBV復制以達到最大程度的控制或延緩疾病進展是慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治療的根本目的。目前尚無治愈慢性乙肝的特效藥，公認的抗病毒藥包括干擾素（IFN）和核苷（酸）類似物。本文對我院2002年6月至2005年6月收治的456例CHB患者的資料進行回顧性分析，旨在評價抗病毒治療對其預后的影響。

資料與方法

1 一般資料 本組456例患者HBsAg均陽性，男性387例，女性69例，平均年齡36.68±12.77歲，極差7～73歲，平均病程7.60±7.18年，極差0～35年；168例患者有肝硬化／肝癌家族史。139例患者進展至終末期肝?。‥nd stage liver diseases，ESLD），包括重癥肝炎29例，原發(fā)性肝癌40例，代償期／失代償期肝硬化未發(fā)生重癥化或癌變者70例；317例患者仍處于慢性肝炎階段。

456例患者中365例未曾接受抗病毒治療；91例曾接受干擾素-α或（和）拉米夫定治療者，治療前HBV DNA＞104copies／ml，ALT＞2倍正常值上限，且肝臟影像學和AFP檢查除外肝硬化或原發(fā)性肝癌。所有病例均有肝功能、HBV血清學標志、血清HBV-DNA定量，均除外HCV、HDV、HAV、HEV等肝炎病毒重疊感染。所有病例均符合2000年西安《病毒性肝炎防治方案》CHB、慢性重癥肝炎、肝硬化診斷標準［1］。

2 方 法 對上述456例慢性HBV感染相關肝病患者進行回顧性調(diào)查，根據(jù)治療情況分為未治療組、干擾素-α組和拉米夫定組，三組患者的一般資料，見表1。部分患者接受兩種藥物聯(lián)合或連續(xù)抗病毒治療定義為干擾素-α+拉米夫定組，分析既往曾有干擾素-α或（和）拉米夫定治療對CHB進展至ESLD，包括重癥肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌的影響。IFN-α治療定義為曾接受劑量≥3MIU，1次／2d，肌注，連續(xù)治療療程≥6個月；拉米夫定治療定義為曾接受劑量100mg，1次／d，口服，連續(xù)治療療程≥12個月。病毒學應答定義為治療結束時HBV-DNA陰性，生化學應答定義為治療結束時ALT水平正常。

表1 未治療組、干擾素-α組和拉米夫組患者的一般資料（±s）

表1 未治療組、干擾素-α組和拉米夫組患者的一般資料（±s）

注：與未治療組比較，＊P＜0.05；＃32例患者曾接受拉米夫定和IFN-α聯(lián)合或連續(xù)治療

組 別 n 年齡（歲）性別（男／女）病程（年）肝硬化／肝癌家族史（例，%）平均隨訪時間（年）基線ALT（U／L）基線HBV DNA（log10拷貝／ml）3.1±1.5 183±121 5.43±1.80 IFN-α組＃ 68 36.3±12.3 58／10 6.6±5.2＊ 25（36.7） 3.3±1.8 172±126 5.27±1.72拉米夫定組＃ 55 38.2±13.5＊ 46／9 7.7±6.620（36.4）未治療組 365 36.7±11.9 308／57 7.4±6.0123（33.7）2.9±1.6 189±133 5.60±1.94

HBVM檢測采用ELISA法，HBV DNA采用熒光定量PCR法（＜103copies／ml為陰性）（試劑由廣州中山醫(yī)科大學達安基因公司提供）。生化學檢查采用我院全自動生化檢測儀。

3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 干擾素-α治療對CHB預后的影響 456例患者中既往有IFN-α、拉米夫定治療、無抗病毒治療者分別有68、55、365例，與未治療組比較，IFN-α治療能降低CHB患者進展為ESLD的風險（P＝0.004），見表2。根據(jù)IFN-α治療結束時應答情況進行分層分析顯示30例治療結束時獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答者中僅有2例，而38例治療結束時僅有病毒學或生化學應答和無應答者中有8例進展至ESLD，與未治療組患者比較，獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答者預后明顯改善（P＝0.004和0.173）。

2 拉米夫定治療對CHB預后的影響 55例拉米夫定治療組患者療程為12～26月，平均15.8月，46例治療結束時獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答。與未治療組比較，拉米夫定治療未能顯著降低CHB患者進展為ESLD的發(fā)生率（P＝0.222），見表2。

3 既往拉米夫定和干擾素-α治療對CHB預后的影響 32例患者曾接受拉米夫定和IFN-α聯(lián)合或連續(xù)治療。其中20例首先接受IFN-α治療未獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答改用拉米夫定治療，6例拉米夫定耐藥后改用IFN-α，1例拉米夫定停藥后復發(fā)改用IFN-α，5例兩者聯(lián)合治療。與未治療組比較，未能顯著降低其進展為ESLD的風險（P＝0.245），見表2。

表2 干擾素-α和（或）拉米夫治療對CHB患者進展至ESLD的影響

討 論

研究表明IFN-α治療能減輕 HBeAg陰性和HBeAg陽性CHB患者肝臟炎癥壞死和纖維化程度，減慢其向肝硬化進展的速度，明顯降低ESLD發(fā)生率［2～5］。Brunetto等人的研究還顯示治療后獲得持續(xù)病毒學應答者肝病無進展，僅有20%復發(fā)和無應答患者疾病進展，與未治療者相比，顯著降低患者進展為肝硬化的比率［2］。Papatheodoridis和 Lamperticode的研究亦表明IFN-α治療后獲得生化學和（或）病毒學應答者長期預后改善且肝病相關病死率明顯降低［3，4］。但是，對上述資料的累積分析顯示IFN-α治療并不能顯著降低肝細胞癌的發(fā)病率［2～4］。而近期臺灣一項大規(guī)模的回顧性研究則顯示IFN-α治療既可以延緩HBeAg陽性CHB患者進展至肝硬化，同時也可明顯降低發(fā)生肝細胞癌的風險，尤其對于治療結束時和結束后獲得 HBeAg血清轉換者［6］。我們的研究顯示IFN-α治療能顯著降低CHB患者ESLD發(fā)生率，通過對IFN-α治療結束時的應答情況進行分層分析，結果顯示93%（28／30）治療結束時獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答者疾病無進展。38例治療部分應答或無應答者有8例進展至ESLD，與未治療組比較無顯著性差異。表明持續(xù)抑制病毒復制能夠減輕肝臟炎癥壞死，延緩疾病進展至肝硬化、肝癌或肝病重癥化，與上述文獻報道的一致。

拉米夫定具有高效抑制HBV復制、良好的安全性和耐受性而廣泛地應用于慢性HBV感染相關肝病的治療［5，7，8］。長期拉米夫定治療 HBeAg陰性CHB，5年存活率為96%，無嚴重并發(fā)癥存活率達93%，與IFN-α治療無應答和未接受治療者相比，明顯提高存活率，降低發(fā)生嚴重并發(fā)癥的風險［7］。亞太地區(qū)一項納入651例進展期肝病患者的研究顯示，持續(xù)3年拉米夫定治療能夠顯著降低肝臟失代償?shù)陌l(fā)生率，降低發(fā)生肝細胞癌風險［8］，即便出現(xiàn)拉米夫定耐藥，與安慰劑治療組比較，繼續(xù)治療仍然能夠顯著降低疾病進展風險［8］。且拉米夫定單藥治療已經(jīng)報道可顯著抑制乙型肝炎肝硬化患者HBV的復制，改善患者肝功能，減少肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率［9］。

我們的結果顯示，既往較短療程拉米夫定治療不能明顯降低ESLD發(fā)生率（P＞0.05）。與上述文獻報道不太一致，分析其原因可能有以下幾點：①本研究中患者拉米夫定治療療程相對較短（平均15.8月），停藥后持續(xù)應答率低、復發(fā)率高，使得肝臟炎癥不能獲得持續(xù)緩解；②部分患者治療尚未達到停藥指征時即停藥，出現(xiàn)復發(fā)時又不能及時應用拉米夫定再治療；③當時阿德福韋酯和恩替卡韋在中國尚處臨床試驗階段，出現(xiàn)病毒學和生化學反彈時，尚無有效抗病毒治療方案。

與未治療組比較，曾有拉米夫定和IFN-α抗病毒治療者亦未能顯著降低其進展為ESLD風險（P＞0.05），似乎與上述結論矛盾。但分析其原因可以發(fā)現(xiàn)，接受兩者治療的患者中大部分是IFN-α治療部分應答或無應答后改用拉米夫定治療，進一步支持干擾素治療達病毒學和生化學聯(lián)合應答者，預后優(yōu)于未達聯(lián)合應答者。

總之，IFN-α治療能減少CHB患者進展至ESLD，尤其是治療結束時獲得病毒學和生化學聯(lián)合應答者；短療程拉米夫定治療未能明顯影響其預后。由于干擾素治療療程較短且相對固定，對于治療結束時獲得完全應答者，大部分患者病情可以長期穩(wěn)定；部分患者可以出現(xiàn)延遲應答，如果沒有治療禁忌證，建議作為首選抗病毒方案，尤其是青年，短期內(nèi)有生育需求，病毒載量較低，免疫清除明顯的初治患者。拉米夫定抗病毒作用較強且治療費用低，對于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)仍然是初治患者的理想選擇之一。短療程拉米夫定治療未能明顯影響其預后，需要長期治療以持續(xù)抑制病毒復制。治療過程中需嚴密監(jiān)測HBV-DNA，早期評估應答情況決定是否聯(lián)合阿德福韋酯治療以減少耐藥的發(fā)生，如果發(fā)生YMDD變異，出現(xiàn)病毒學突破應盡早聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒。

［1］中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案［J］.肝臟，2000，5：257-262.

［2］Brunetto MR，Oliveriet F，Coco B，et al.Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in interferon-аtreated and untreated patients：a long term cohort study［J］.J Hepatol，2002，36：263-270.

［3］Papatheodoridis GV，Manesis E，Hadziyanni SJ，et al.The long term outcome of interferon-аtreated and untreated patients with HBeAg negative chronic hepatitis B［J］.J Hepatol，2001，34：306-313.

［4］Lampertico P，Del Ninno E，Vigano M，et al.Extended interferon therapy increases hepatitis suppression and reduces liver-related morbidity of hepatitis B e antigen negative chronic active hepatitis B ［J］.Hepatology，2003，37：756-763.

［5］Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon Alfa-2a，lamivudine，and the combination for HBeAgpositive chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2005，352：2682-2695.

［6］Lin SM，Yu ML，Lee CM，et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma ［J］.J Hepatol，2007，46：45-52.

［7］Papatheodoridis GV，Dimou E，Dimakopoulos K，et al.Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos（t）ide analog therapy starting with lamivudine［J］.Hepatology，2005，42：121-129.

［8］Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］.N Engl J Med，2004，351：1521-1531.

［9］羅春英，賈小洲.拉米夫定聯(lián)合復方牛胎肝提取物片治療乙型肝炎肝硬化34例 ［J］.陜西醫(yī)學雜志，2011，40（10）：1363-1365.