C反應(yīng)蛋白對(duì)不明原因發(fā)熱兒童嚴(yán)重細(xì)菌感染診斷價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

溫 楊 郭妍伶 鄧思燕 朱 渝 舒 敏 郭 琴 廖 瓊 萬(wàn)朝敏

發(fā)熱是兒童就診的常見(jiàn)原因之一，其中約20%的發(fā)熱原因不明［1］。兒童不明原因發(fā)熱的常見(jiàn)原因包括細(xì)菌和病毒感染。與輕微細(xì)菌感染和病毒性感染的自限性不同，嚴(yán)重細(xì)菌感染(SBIs)需盡早識(shí)別并及時(shí)使用抗生素治療［1，2］。國(guó)外資料顯示，不明原因發(fā)熱的新生兒中約12%為SBIs;而在1～3月齡不明原因發(fā)熱的嬰兒中，SBIs約占9%［2］，已成為小嬰兒死亡的重要原因。如何在不明原因發(fā)熱患兒中盡早識(shí)別出SBIs，對(duì)于早期治療和改善預(yù)后至關(guān)重要。

CRP是肝臟針對(duì)炎癥因子產(chǎn)生和分泌的急性期蛋白，在炎癥出現(xiàn)后4～6h升高，并于36～50h達(dá)到高峰，炎癥消除后 CRP 也會(huì)隨之下降［3，4］。在 SBIs中，CRP 常有明顯升高，甚至高達(dá)150～350mg·L-1［4，5］，故認(rèn)為其對(duì) SBIs的早期診斷有幫助。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)探討CRP對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs的診斷價(jià)值。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①全血或血清CRP(單獨(dú)或聯(lián)合其他指標(biāo))對(duì)SBIs診斷價(jià)值的文獻(xiàn)。②年齡為出生至18歲。③文獻(xiàn)對(duì)不明原因發(fā)熱的認(rèn)識(shí)較為一致，即通過(guò)詳細(xì)病史詢問(wèn)和查體不能明確發(fā)熱原因;④納入研究對(duì)象來(lái)源于急診或門(mén)診;⑤文獻(xiàn)數(shù)據(jù)充分，能夠列出診斷性試驗(yàn)四格表數(shù)據(jù)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入對(duì)象有基礎(chǔ)疾病，如血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、慢性腎臟疾病和器官功能衰竭等;②就診前7d接受過(guò)手術(shù);③就診前48h曾接受過(guò)疫苗注射或者抗生素治療;④只納入某一特定感染性疾病的文獻(xiàn)，如評(píng)估CRP對(duì)細(xì)菌性腦膜炎或肺炎診斷價(jià)值的研究;⑤考慮到分娩應(yīng)激可能使新生兒生后3d CRP持續(xù)高水平，同時(shí)早產(chǎn)兒可能存在不良的CRP反應(yīng)［6］，故排除日齡＜3d新生兒，亦排除樣本量中早產(chǎn)兒樣本量構(gòu)成＞10%的文獻(xiàn)。

1.3 研究的結(jié)局指標(biāo)及參照標(biāo)準(zhǔn) SBIs定義為細(xì)菌感染導(dǎo)致的菌血癥、膿毒癥、大葉性肺炎、腦膜炎、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、蜂窩織炎、深部膿腫、伴有脫水的胃腸炎和尿培養(yǎng)陽(yáng)性的泌尿系統(tǒng)感染。其中菌血癥的診斷以血培養(yǎng)作為參照標(biāo)準(zhǔn);大葉性肺炎的診斷以胸部影像學(xué)檢查作為參照標(biāo)準(zhǔn)(提示肺段/葉實(shí)變或浸潤(rùn)灶)，膿毒癥的診斷則參照Levy等［7］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余SBIs的診斷則以相應(yīng)的穿刺液培養(yǎng)或大、小便培養(yǎng)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。局限性細(xì)菌感染，無(wú)需靜脈使用抗生素，如急性中耳炎、輕微的胃腸炎和急性口腔炎等;未使用抗生素治療而臨床癥狀緩解的病例(包括各種臨床診斷或?qū)嶒?yàn)室確診的病毒性感染)則定義為非SBIs。

1.4 文獻(xiàn)檢索和分析 本研究文獻(xiàn)檢索、納入文獻(xiàn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取均由溫楊和郭妍伶獨(dú)立完成，交叉核對(duì)結(jié)果，意見(jiàn)不一致時(shí)與其他研究者討論決定。

1.4.1 文獻(xiàn)檢索和納入策略 檢索Medline、EMBASE、Cochrane圖書(shū)館、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2012年10月。英文檢索同時(shí)使用主題詞和自由詞，檢索式為bacterial infections(MeSH)OR bacterial infection*(text word)AND C-reactive protein(MeSH)OR C-reactive protein(text word)OR CRP(text word)AND fever(MeSH)OR fever(text word)，并利用檢索限制功能將年齡限制為0～18歲。中文數(shù)據(jù)庫(kù)使用題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索式為“細(xì)菌感染”AND“C-反應(yīng)蛋白”O(jiān)R“CRP”AND“發(fā)熱”。為防漏檢，對(duì)相關(guān)的綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，之后閱讀全文決定是否納入。

1.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 采用Whiting等［8］提出的診斷性試驗(yàn)QUADAS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該標(biāo)準(zhǔn)共包含14條評(píng)價(jià)條目，計(jì)算κ值評(píng)估研究者間的一致性。1.4.3 資料提取和分析 預(yù)先設(shè)計(jì)資料提取表，提取文獻(xiàn)的基本特征，如文題、作者、年份、出處、聯(lián)系方式;研究設(shè)計(jì)類(lèi)型;原始研究納入人群的基本特征、研究結(jié)果等。根據(jù)CRP最適界值(敏感度和特異度之和最大)和原始研究的數(shù)據(jù)分別構(gòu)建診斷性試驗(yàn)與參照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比的四格表，計(jì)算出CRP診斷SBIs的敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比(PLR)和陰性似然比(NLR)。數(shù)據(jù)不充分時(shí)，嘗試通過(guò)電子郵件聯(lián)系作者獲取。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用MetaDisc 1.4軟件對(duì)各文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析。Spearman相關(guān)分析評(píng)估閾值效應(yīng)異質(zhì)性。χ2檢驗(yàn)評(píng)估非閾值效應(yīng)異質(zhì)性，(P＜0.05)為文獻(xiàn)間有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。以I2估計(jì)非閾值效應(yīng)異質(zhì)性的強(qiáng)度，I2＜25%為文獻(xiàn)間具低度異質(zhì)性，～70%為具中度異質(zhì)性，＞70%為具高度異質(zhì)性。若存在閾值效應(yīng)異質(zhì)性，僅進(jìn)行描述性分析。若無(wú)閾值效應(yīng)異質(zhì)性，且非閾值效應(yīng)異質(zhì)性為低度時(shí)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;而當(dāng)非閾值效應(yīng)異質(zhì)性為中度或高度時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析或描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出英文文獻(xiàn)294篇，中文文獻(xiàn)20篇，7篇文獻(xiàn)［9～15］進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)(圖1)，其中6篇為前瞻性研究［9～13，15］，1 篇為回顧性研究［14］，均為英文文獻(xiàn)?？傆?jì)納入病例數(shù)為2 179例。納入病例最少為77例［9］，最多為 868 例［15］。

表1顯示，研究對(duì)象來(lái)自西班牙、美國(guó)、瑞士及意大利，均來(lái)自兒童醫(yī)院急診科。研究對(duì)象年齡為生后4d至36個(gè)月，6 篇文獻(xiàn)［9～13，15］納入 ＜3 歲嬰幼兒，文獻(xiàn)［14］納入 ＜3月齡的嬰兒。文獻(xiàn)［10，12，14］的發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn)為肛溫 ＞38℃，文獻(xiàn)［9］將發(fā)熱定義為體溫≥39℃，文獻(xiàn)［13，15］針對(duì)患兒月齡分別給予不同的發(fā)熱定義，文獻(xiàn)［11］未對(duì)發(fā)熱給予明確定義。4 篇文獻(xiàn)［9，11，14，15］采用血清標(biāo)本，3 篇文獻(xiàn)［10，12，13］采用全血標(biāo)本。2 篇文獻(xiàn)［13，15］未報(bào)道發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間。7篇文獻(xiàn)納入病例均為發(fā)熱且原因不明或無(wú)局部感染灶。研究結(jié)局指標(biāo)均為SBIs，包括了隱匿性細(xì)菌感染(OBIs)［11］及侵襲性細(xì)菌感染(IBIs)［15］。診斷使用的參照標(biāo)準(zhǔn)為通過(guò)血培養(yǎng)診斷菌血癥，通過(guò)腦脊液檢查和培養(yǎng)診斷腦膜炎，通過(guò)胸部影像學(xué)檢查診斷肺炎，通過(guò)尿培養(yǎng)診斷尿路感染，診斷膿毒癥使用Levy等［7］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為參照。各文獻(xiàn)SBIs患病率為1.7%～29.3%。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 QUADAS質(zhì)量評(píng)估2名研究者間的κ值為0.597，顯示一致性為中度。經(jīng)討論統(tǒng)一后14項(xiàng)條目的評(píng)價(jià)結(jié)果如圖2所示，7篇文獻(xiàn)病例均接受相同的參照標(biāo)準(zhǔn);文獻(xiàn)［11］納入標(biāo)準(zhǔn)不明確;文獻(xiàn)［14］診斷性試驗(yàn)與參照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的時(shí)間間隔不明確，即不清楚是否存在病情惡化偏倚;文獻(xiàn)［10，15］參照標(biāo)準(zhǔn)不獨(dú)立于診斷性試驗(yàn)，即CRP的檢測(cè)結(jié)果形成了參照標(biāo)準(zhǔn)的一部分;納入文獻(xiàn)診斷性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估均采用盲法，文獻(xiàn)［9］明確提及采用盲法判斷參照標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，即在不告知CRP結(jié)果的情況下，根據(jù)參照標(biāo)準(zhǔn)做出SBIs的診斷。文獻(xiàn)［12，13］對(duì)是否存在不確定或無(wú)法解釋的數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明;文獻(xiàn)［9，11，15］未對(duì)是否存在失訪的數(shù)據(jù)作出說(shuō)明。

2.3 CRP對(duì)SBIs診斷價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 表2顯示，7篇文獻(xiàn)中CRP最適界值最小為30mg·L-1［14］，最大為91mg·L-1［15］，3 篇文獻(xiàn)［10，12，13］使用了相同的 CRP 最適界值 40mg·L-1。4 篇文獻(xiàn)［9，11，13，14］采用多變量Logistic回歸分析，結(jié)果均顯示CRP為SBIs獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。各文獻(xiàn)取CRP最適界值時(shí)敏感度為33%～89%，特異度為75%～97%，PLR為3.28～10.94，NLR為0.14～0.69。最適界值下，文獻(xiàn)［10］的敏感度達(dá)到89%，其余文獻(xiàn)的敏感度均未超過(guò)80%。文獻(xiàn)［15］使用91mg·L-1作為最適界值，此時(shí)診斷的特異度達(dá)到97%，PLR為10.94，但敏感度僅為33%;文獻(xiàn)［13］采用80mg·L-1作為最適界值時(shí)，特異度為94.6%，PLR為8.65;文獻(xiàn)［9］使用90mg·L-1作為最適界值時(shí)，PLR為9.0。

圖2 納入7篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 2 Quality of 7 included studies

表2 納入7篇文獻(xiàn)的診斷參數(shù)信息Tab 2 The diagnostic test parameters of 7 included studies

界值選取的不同，即閾值效應(yīng)是診斷性試驗(yàn)異質(zhì)性的主要來(lái)源。結(jié)合本研究SROC圖形分布(圖3)及Spearman相關(guān)系數(shù)(r=0.75，P=0.052)，尚不能認(rèn)為研究間存在閾值效應(yīng)。其他來(lái)源的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示敏感度和特異度文獻(xiàn)間均存在高度異質(zhì)性(I2分別為71.9%和95.0%)，故放棄合并。

PLR和NLR文獻(xiàn)間的異質(zhì)性為中度(I2分別為51.0%和66.4%)，同時(shí)考慮到閾值效應(yīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，故采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。合并后的PLR為4.43(95%CI:3.49～5.63)，NLR 為 0.39(95%CI:0.29～0.54)(圖4)。SROC曲線下面積為0.848 9，Q指數(shù)為0.780 2(圖 3)。

圖3 CRP對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs診斷的SROC曲線The SROC curve of CRP for detecting SBIs in children with fever without apparent source

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7篇文獻(xiàn)，其人群來(lái)源、基本特征和年齡一致性較好，且文獻(xiàn)質(zhì)量滿足QUADAS量表的大部分條目(圖2)。僅1篇文獻(xiàn)［10］納入標(biāo)準(zhǔn)不明確;文獻(xiàn)［13］診斷性試驗(yàn)與參照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的時(shí)間間隔不明確;2篇文獻(xiàn)參照標(biāo)準(zhǔn)不獨(dú)立于診斷性試驗(yàn)，6篇文獻(xiàn)未采用盲法判斷參照標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果，2篇文獻(xiàn)對(duì)無(wú)法解釋的數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明;3篇文獻(xiàn)未描述失訪情況。提示本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量較好。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)4篇文獻(xiàn)的多變量Logistic回歸分析均顯示，CRP是SBIs獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素，可為臨床診斷SBIs提供參考;CRP最適界值下文獻(xiàn)［10］的敏感度達(dá)到89%，余文獻(xiàn)的敏感度均未超過(guò)80%，不高的敏感度提示即使CRP檢測(cè)結(jié)果呈陰性，仍不能排除SBIs的可能。更低的界值或許能提高敏感度從而有助于排除診斷，但增加誤診可能;結(jié)合文獻(xiàn)［9，13，15］的結(jié)果可認(rèn)為較高的CRP界值(例如＞90mg·L-1)，可用于SBIs的診斷。

本研究SROC曲線分析顯示，AUC為0.848 9，提示CRP對(duì)不明原因發(fā)熱兒童SBIs具有中度的診斷價(jià)值。合并后的似然比亦說(shuō)明，陽(yáng)性結(jié)果的CRP并未使SBIs的可能性顯著增加;同樣，陰性結(jié)果的CRP也沒(méi)有使SBIs的可能性顯著減小，與既往CRP診斷發(fā)熱兒童SBIs系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果相似［16，17］。采用似然比估計(jì)后驗(yàn)概率時(shí)，需注意患病率的差異對(duì)結(jié)果的影響。如在某兒童醫(yī)院急診科中SBIs的患病率為20%(先驗(yàn)概率)，若此時(shí)CRP檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，通過(guò)本研究所得PLR估算出SBIs的可能性(后驗(yàn)概率)為53%;若CRP檢測(cè)結(jié)果為陰性，通過(guò)本研究所得PLR估算出SBIs的可能性為9%。而某基層醫(yī)院兒科急診室SBIs患病率為2%，此時(shí)陽(yáng)性和陰性的CRP則分別提示SBIs的可能性為8%和0.8%。同時(shí)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入病例均來(lái)自國(guó)外急診科，可能對(duì)研究結(jié)果的適應(yīng)范圍有一定影響。

因在小嬰兒特別是新生兒中SBIs病死率較高，臨床更需要敏感度較高的試驗(yàn)，有時(shí)需犧牲特異度，以避免漏診造成嚴(yán)重后果［5］。故對(duì)小嬰兒診斷SBIs時(shí)強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。降鈣素原(PCT)是一種較新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，是否優(yōu)于CRP似乎還沒(méi)有定論。NICE兒童發(fā)熱指南［18］提出SBIs的患病率低于27%時(shí)，CRP診斷價(jià)值優(yōu)于PCT。文獻(xiàn)［2，19，20］認(rèn)為PCT具有更高的診斷價(jià)值，特別是對(duì)某些更加嚴(yán)重的SBIs，例如菌血癥和腦膜炎［2］。本文納入文獻(xiàn)中有5篇比較了PCT和CRP對(duì)SBIs的診斷價(jià)值，其中文獻(xiàn)［9，11，13，14］顯示在最適界值下，PCT對(duì)SBIs診斷的敏感度比CRP更高(93%vs 89%;93%vs 79%;87%vs 33%;63%vs 59%)，文獻(xiàn)［12］的研究結(jié)果則相反(69%vs 84%)。Lacour等［21］則通過(guò)結(jié)合對(duì)SBIs有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)(包括PCT、CRP及尿試紙分析)建立實(shí)驗(yàn)室評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果顯示綜合評(píng)分比單一指標(biāo)具有更高的敏感度和特異度。

CRP的檢測(cè)時(shí)相會(huì)影響其檢測(cè)結(jié)果。由于炎癥出現(xiàn)后4～6h CRP才開(kāi)始升高，過(guò)早的檢測(cè)即使在SBIs中也可能得到陰性的結(jié)果［3～5］。3篇文獻(xiàn)將發(fā)熱病程作為重要因素進(jìn)行亞組分析，文獻(xiàn)［13，15］以8h作為病程分界點(diǎn)，文獻(xiàn)［14］以12h作為病程分界點(diǎn)。結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)熱早期的患兒，CRP 的檢測(cè)結(jié)果在 SBIs和非 SBIs組間有［13，14］或無(wú)［15］統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而PCT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且PCT的診斷價(jià)值在這部分人群中明顯高于CRP。提示發(fā)熱早期PCT的檢測(cè)對(duì) SBIs的診斷意義更大［19，22］。

本研究敏感度、特異度、PLR和NLR的文獻(xiàn)間具有顯著的臨床異質(zhì)性，考慮除各文獻(xiàn)間CRP界值的不同之外，還考慮與發(fā)熱的定義、SBIs的定義和疾病譜、CRP檢測(cè)方法不同有關(guān)。此外，本研究人群的發(fā)熱病程在各文獻(xiàn)中有所不同，也可能是引起異質(zhì)性的原因。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，在不明原因發(fā)熱就診的＜3歲嬰幼兒中，CRP對(duì)SBIs具有中等的診斷價(jià)值。但文獻(xiàn)間具有顯著異質(zhì)性，臨床應(yīng)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎，需結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行判斷。

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