氟他胺聯(lián)合二甲雙胍治療難治性多囊卵巢綜合征療效觀察

楊 菲，鄧琳琳

1)南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科 南陽 473000 2)南陽醫(yī)學高等?？茖W校婦產(chǎn)科教研室 南陽 473000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的疾病，主要表現(xiàn)為卵巢多囊化、稀發(fā)排卵、高雄激素血癥，同時合并程度不等的月經(jīng)異常、肥胖、胰島素抵抗以及高脂血癥[1-2]；涉及神經(jīng)內分泌、糖脂代謝、蛋白質代謝等多個生理過程，遠期罹患心血管疾病的危險很高[3]。育齡期婦女罹患PCOS的幾率為5%～10%[4]，占無排卵性不孕的50%～70%[5]。目前，國內臨床上治療該病一線用藥是達英-35配合二甲雙胍調整內分泌、氯米芬和尿促性腺激素促排卵，但是有60%～70%的患者由于個體差異等原因對這些藥物反應不佳，表現(xiàn)為糖脂代謝紊亂、持續(xù)性無排卵，稱為難治性PCOS[6]。國外有報道用氟他胺可以有效抑制高雄激素血癥[7]，改善難治性PCOS患者的排卵情況[8]，而將其用于難治性PCOS的治療國內報道[9]較少。作者采用氟他胺聯(lián)合二甲雙胍治療難治性PCOS，現(xiàn)將治療效果分析報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2010年3月至2012年8月在南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院就診的PCOS患者52例。診斷依據(jù)參照美國生殖醫(yī)學年會鹿特丹工作組修正的診斷標準：①稀發(fā)排卵或無排卵。②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡等)。③超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的第3～5天進行，顯示雙側卵巢均有大于12個且直徑2～9 mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和(或)卵巢體積增大。以上3項中存在2項即可確診為PCOS。52例患者年齡21～34(26.0±1.8)歲，均無妊娠史。這些患者除了符合PCOS的診斷標準外還具備以下條件：①血雄激素升高(總睪酮>2.5 nmol/L)和(或)具有胰島素抵抗[空腹胰島素(FINS)>15 mIU/L，OGTT 2 h血糖值>7.8 nmol/L]。②排除先天性腎上腺皮質增生、肝臟疾病，至少0.5 a以上沒有用避孕藥或促排卵藥等對下丘腦-垂體-卵巢軸有影響的藥物。

1.2治療方法受試者從月經(jīng)周期或撤退性出血第5天開始口服二甲雙胍750 mg/d(鹽酸二甲雙胍片，250 mg/片，3次/d；鄭州瑞康制藥有限公司)和氟他胺500 mg/d(氟他胺片，250 mg/片，2次/d；上海復旦復華藥業(yè)有限公司)，連續(xù)服用12周。服藥期間避孕，飲食等其他生活習慣保持不變。

1.3檢測指標及方法

1.3.1 一般指標 測量患者的身高、體質量，計算體質指數(shù)(BMI)(≥25 kg/m2為肥胖)；用軟尺測量其腰圍、臀圍，計算腰臀圍比值(WHR)(≥0.8為中心性肥胖)。

1.3.2 血清學指標 于月經(jīng)周期或撤退性出血第3～5天的早晨空腹抽血，測定空腹血糖(FBG)、FINS，根據(jù)公式計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；測定血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平。服藥前后的血樣均經(jīng)過3 000 r/min離心后取上清，-20 ℃冰箱保存，統(tǒng)一測定。采用葡萄糖氧化法測定FBG，采用放免法測定FINS，采用酶法測定TC、TG、HDL-C、LDL-C。所用儀器為東芝TBA120全自動生化分析儀，所需試劑盒均由上海超研生物科技有限公司提供。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 12.0進行分析，用藥前后BMI、WHR、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的比較應用配對資料的t檢驗，WHR與HOMA-IR、TG、TC、LDL-C和HDL-C的關系應用Pearson積差相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1用藥前后一般指標的比較所有納入者治療前BMI為(25.481±3.739) kg/m2，達到了肥胖的標準。用藥后BMI降為(23.147±2.374) kg/m2(t=2.446,P=0.018)。WHR由用藥前的(0.946±0.122)下降到(0.892±0.071)(t=2.391,P=0.012)，雖然仍屬于中心性肥胖，但是WHR有了明顯降低。

2.2用藥前后血清學指標的比較結果見表1。

表1 用藥前后血糖、血脂相關指標的比較

2.3WHR和其他指標間的相關性分析用藥后WHR與HOMA-IR、TG、TC呈正相關(rHOMA-IR=0.443，rTG=0.517，rTC=0.733；P<0.05)，與HDL-C呈負相關(r=-0.486，P=0.002)，與LDL-C無關(r=0.117，P=0.480)。

3 討論

二甲雙胍和氟他胺聯(lián)合，既可以通過二甲雙胍的作用增強患者對胰島素的敏感性，從而減少高胰島素血癥、胰島素抵抗及雄激素的產(chǎn)生，又可以通過氟他胺直接抑制雄激素，減少體內雄激素水平，從而調節(jié)性腺軸的反饋作用。PCOS患者發(fā)生胰島素抵抗的機制至今不明，但是有研究[10]證實雖然PCOS患者外周組織對胰島素作用不敏感，但卵巢組織的胰島素受體卻對胰島素作用敏感，因此胰島素可直接作用于卵巢間質細胞，產(chǎn)生過多睪酮。高胰島素可抑制肝臟性結合激素球蛋白和胰島素樣生長因子結合蛋白-1的合成，增高游離睪酮及胰島素樣生長因子-1水平；高胰島素還促進雄激素合成限速酶細胞色素P450c17α酶活性，間接導致睪酮的升高[11-12]。因此，降低胰島素抵抗和抑制雄激素相聯(lián)合對于治療有胰島素抵抗和(或)高雄激素血癥的PCOS患者有肯定的療效[13]。該研究中52例難治性PCOS患者服用這2種藥物12周后，HOMA-IR明顯下降，達到了預期水平。

PCOS病理生理改變范圍廣泛，除了血糖異常外，患者的血脂也存在著異常，因此PCOS患者遠期罹患心血管疾病的風險很高，如何調節(jié)患者的血脂水平顯得十分重要。研究[14]表明PCOS患者的血脂異常與肥胖、胰島素、雄激素的關系密切。該研究結果顯示難治性PCOS患者常伴有體質量超標及中心性肥胖。眾所周知，肥胖尤其是中心性肥胖很容易導致糖尿病、高血壓、中風和冠心病等疾病的發(fā)生，因此有效控制WHR可以減少PCOS患者遠期心血管疾病的發(fā)生。通過相關性分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的中心性肥胖與胰島素抵抗、TG和TC的升高以及HDL-C的降低密切相關，提示改善患者的血脂水平、降低胰島素抵抗可以阻止中心性肥胖的發(fā)生，從而減少難治性PCOS患者的心腦血管發(fā)病率。

雖然該研究證實了氟他胺和二甲雙胍聯(lián)合用藥可以有效調節(jié)PCOS患者糖代謝和脂代謝，但由于氟他胺目前大多應用于男性前列腺疾病的治療，對于女性用藥的不良反應以及對子代的影響尚不明確，因此其廣泛用于難治性多囊卵巢綜合征的治療有待進一步大樣本臨床驗證。

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