腎小管間質(zhì)損害在IgA腎病中的臨床價(jià)值

楊 軍 劉 云 郭明好 張 燕 (新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)一科，河南 衛(wèi)輝 453100)

IgA腎病(IgAN)在原發(fā)性腎小球疾病中最為常見(jiàn)。我國(guó)IgAN約占原發(fā)性腎小球疾病45%〔1〕。由于IgAN臨床表現(xiàn)及病理變化較為多樣，且不同患者間進(jìn)展速度存在個(gè)體差異〔2〕，IgAN患者中約30%左右患者可在IgAN確診后5～25年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎衰竭〔3〕。因此明確影響IgAN的預(yù)后因素并進(jìn)行有效干預(yù)是避免IgAN患者進(jìn)展為終末期腎衰竭(ESRD)的重要手段。研究表明，腎小球損害程度并非決定IgAN預(yù)后的惟一因素，部分腎間質(zhì)損害嚴(yán)重而腎小球損害程度較輕患者預(yù)后較差〔4〕。因此筆者通過(guò)對(duì)我院收治的500例IgAN患者病例資料進(jìn)行研究分析，探討腎小管間質(zhì)損害對(duì)IgA腎病的預(yù)后判斷的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本次研究病例為2005年1月至2012年1月在我院行腎活檢確診為IgAN患者，共500例。其中男324例，女176例;平均年齡(51.2±13.5)歲;均符合原發(fā)性IgAN診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，且排除過(guò)敏性紫癜、HIV感染、肝炎等系統(tǒng)性疾病及繼發(fā)性IgAN。對(duì)全部IgAN患者進(jìn)行腎小管間質(zhì)損害程度評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總積分分值為0～9分，評(píng)估內(nèi)容包括間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度(0～3分)，間質(zhì)纖維化程度(0～3分)及腎小管萎縮程度(0～3分)3項(xiàng)。根據(jù)分值結(jié)果將500例IgAN患者分組，無(wú)病變組(0分)，輕度組(1～3分)，中度組(4～6分)及重度組(7～9分)。分組結(jié)果為無(wú)病變組共73例患者(14.60%)，輕度組共235例患者(47.00%)，中度組109例患者(21.80%)，重度組83例患者(16.60%)。

1.2 病例資料 (1)一般資料：包括性別，發(fā)病年齡，腎穿年齡，病程。根據(jù)患者一般資料分析腎小管間質(zhì)損害流行病學(xué)特點(diǎn)。(2)腎活檢時(shí)指標(biāo)：①患者腎活檢前檢測(cè)的血壓值;②腎功能指標(biāo)：血肌酐(Scr)，肌酐清除率(Ccr)，24 h尿蛋白定量;③肝功能指標(biāo)：血清白蛋白(Alb)，血甘油三酯(TG)及血膽固醇(CH)。(3)組織學(xué)分級(jí)：腎活檢標(biāo)本在光鏡下檢查，檢查結(jié)果根據(jù)Lee分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)〔6〕，級(jí)別包括I～Ⅴ級(jí)，統(tǒng)計(jì)各個(gè)級(jí)別下不同腎小管間質(zhì)損害例數(shù)。(4)組織學(xué)評(píng)分：包括腎小球積分，血管積分及腎小管間質(zhì)積分。以上積分均根據(jù)Katafuchi半定量標(biāo)準(zhǔn)〔7〕進(jìn)行評(píng)分。①腎小球積分分值為1～12分，評(píng)估內(nèi)容包括系膜增殖程度(1～4分)，節(jié)段損害(0～4分)及球性硬化程度(0～4分)3項(xiàng)。②血管積分分值為0～6分，評(píng)估內(nèi)容包括血管壁增厚程度(0～3分)及玻璃樣變性程度(0～3分)2項(xiàng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料表示s，應(yīng)用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 腎小管間質(zhì)損害流行病學(xué)分析 見(jiàn)表1。(1)500例IgAN患者中以腎小管間質(zhì)輕度損害所占比重最高，達(dá)47.00%。(2)性別因素：相鄰兩組患者間男女性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，即IgAN患者性別對(duì)腎小管間質(zhì)損害無(wú)影響。(3)發(fā)病年齡因素：輕度組，中度組及重度組發(fā)病年齡均高于無(wú)病變組(P＜0.01)，而輕度組、中度組及重度組3組間發(fā)病年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。(4)腎穿年齡因素：輕度組、中度組及重度組在腎穿年齡上均明顯高于無(wú)病變組(P＜0.01)，中度及重度組患者腎穿年齡高于輕度組患者(P＜0.01)，中度組及重度組患者在腎穿年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。(5)病程因素：輕度、中度及重度組在病程上明顯長(zhǎng)于無(wú)病變組(P＜0.01)。其中中度組病程長(zhǎng)于輕度組及重度組(P＜0.01)，重度組與輕度組病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 腎小管間質(zhì)損害與腎活檢時(shí)檢測(cè)指標(biāo)間關(guān)系分析 見(jiàn)表2。(1)收縮壓與舒張壓：相鄰兩組間收縮壓及舒張壓均具有明顯差異(P＜0.01)，即隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，患者收縮壓及舒張壓均呈上升趨勢(shì)。(2)腎功能指標(biāo)：相鄰兩組間Scr、Ccr及24 h尿蛋白相比差異均具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。即隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，患者Scr水平及24 h尿蛋白均呈上升趨勢(shì)，而Ccr率呈下降趨勢(shì)。(3)肝功能指標(biāo)：相鄰兩組間ALB相比差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。即隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，患者ALB水平呈下降趨勢(shì);輕度組，中度組及重度組患者TG均明顯高于無(wú)病變組(P＜0.01)，而3組間相比TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);重度組患者CH明顯高于其余3組(P＜0.01)。而無(wú)病變組、輕度組及中度組患者CH水平兩兩相比無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

2.3 腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)分級(jí)關(guān)系分析 統(tǒng)計(jì)腎小管間質(zhì)損害各組中Lee各級(jí)別例數(shù)結(jié)果可見(jiàn)，隨著組織學(xué)級(jí)別上升，腎小管間質(zhì)損害呈加重趨勢(shì)(表3)。

表1 IgA腎病患者腎小管間質(zhì)損害流行病學(xué)分析(s)

表1 IgA腎病患者腎小管間質(zhì)損害流行病學(xué)分析(s)

與無(wú)病變組相比：1)P＜0.01;與輕度組相比：2)P＜0.01

統(tǒng)計(jì)指標(biāo) n男/女(n)發(fā)病年齡(歲)腎穿年齡(歲)病程(月)無(wú)病變組73 43/30 23.57±0.87 25.76±0.81 19.13±4.05輕度組 235 54/81 29.11±0.691)28.80±0.731)23.64±4.261)中度組 109 68/41 28.96±0.811)33.54±1.251)2)42.59±5.821)2)重度組 83 59/24 29.05±1.121)32.24±1.161)2)28.73±5.141)2)

表2 腎小管間質(zhì)損害與腎活檢時(shí)檢測(cè)指標(biāo)間關(guān)系分析(s)

表2 腎小管間質(zhì)損害與腎活檢時(shí)檢測(cè)指標(biāo)間關(guān)系分析(s)

與無(wú)病變組相比：1)P＜0.01;與輕度組相比：2)P＜0.01;與中度組相比：3)P＜0.01。下表同

組別 n 收縮壓(kPa)舒張壓(kPa)Scr(μmol/L)Ccr(ml/min)24 h尿蛋白定量(g)ALB(g/L)TG(mmol/L)CH(mmol/L)無(wú)病變組 73 15.97±0.25 10.36±0.27 79.40±2.51 89.26±1.98 1.08±0.09 42.03±0.54 1.32±0.10 5.28±0.21輕度組 235 17.62±0.531)11.48±0.291)98.12±5.641)80.86±2.171)2.01±0.151)38.82±0.471)1.93±0.081)5.30±0.24中度組 109 20.14±0.361)2)13.15±0.381)2)109.82±16.841)2)75.90±2.531)2)2.67±0.241)2)37.82±0.661)2)1.92±0.091)5.27±0.16重度組 83 22.05±0.471)2)3)14.57±0.441)2)3)238.65±21.381)2)3)43.75±2.331)2)3)3.62±0.211)2)3)35.17±0.371)2)3)1.94±0.111)5.89±0.261)

表3 腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)分級(jí)關(guān)系分析(n)

2.4 腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)評(píng)分 見(jiàn)表4。(1)腎小球積分：相鄰兩組間腎小球總積分、系膜增殖程度積分、球性硬化程度積分及節(jié)段損害積分4項(xiàng)分值均有明顯差異(P＜0.01)。即隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，系膜增殖程度、球性硬化及節(jié)段損害均呈加重趨勢(shì)。(2)血管積分：相鄰兩組組間血管總積分相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。即隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，患者血管壁增厚程度及玻璃樣變性程度均呈加重趨勢(shì)。

表4 腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)評(píng)分關(guān)系分析(s)

表4 腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)評(píng)分關(guān)系分析(s)

檢測(cè)指標(biāo) 無(wú)損害組(n=73)輕度組(n=235)中度組(n=109)重度(n=83)腎小球總積分 2.34±0.14 4.96±0.171)7.36±0.201)2)8.49±0.211)2)3)系膜增殖程度 0.34±0.06 1.08±0.741)1.92±0.351)2)3.40±0.841)2)3)球性硬化積分 0.23±0.05 0.92±0.081)2.14±0.121)2)3.09±0.131)2)3)節(jié)段損害 0.10±0.08 0.42±0.071)0.64±0.051)2)0.66±0.041)2)3)血管總積分 0.15±0.03 0.72±0.071)1.32±0.111)2)2.17±0.131)2)3)

2.5 腎小球損害、血管病變與腎小管間質(zhì)損害關(guān)系分析 針對(duì)不同腎小球損害程度分組，分別統(tǒng)計(jì)腎小管間質(zhì)損害積分分值，輕度(136例)、中度(182例)、重度(138例)、極重度組(44例)，腎小管間質(zhì)損害積分分別為 1.20±0.10、3.25±0.24、5.57±0.46、7.13±0.84，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，相鄰兩組腎小管間質(zhì)損害積分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，即隨著腎小球損害程度加重，腎小管間質(zhì)損害呈加重趨勢(shì)。而針對(duì)血管病變分別統(tǒng)計(jì)不同腎小管間質(zhì)損害程度例數(shù)，結(jié)果顯示，血管無(wú)病變組中腎小管間質(zhì)無(wú)病變者所占比重(32.77%)高于血管有病變組(4.64%)(P＜0.01)，血管有病變組中腎小管間質(zhì)中度損害(27.86%)及重度損害(23.53%)所占比重高于血管無(wú)病變組(10.73%與3.95%)(P＜0.01)。見(jiàn)表5。

表5 血管病變與腎小管間質(zhì)損害關(guān)系分析〔n(%)〕

3 討論

IgAN指以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積導(dǎo)致的增生性腎炎?；颊吲R床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿，可伴不同程度蛋白尿。IgAN已成為導(dǎo)致ESRD最常見(jiàn)原因之一〔8〕。目前對(duì)于影響IgAN預(yù)后因素尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但Bogenschutz等〔9〕在對(duì)239例IgAN患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者腎小球病變程度與預(yù)后并未存在預(yù)想的對(duì)應(yīng)關(guān)系，但腎間質(zhì)損害程度嚴(yán)重患者預(yù)后較差。Healy等〔10〕則在研究中提出腎間質(zhì)病變與腎臟疾病進(jìn)展速度之間存在關(guān)系。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)針對(duì)腎小管間質(zhì)損害與IgAN預(yù)后關(guān)系做了大量研究。劉小榮等〔11〕研究認(rèn)為，在IgAN患者中，腎間質(zhì)血管病變，腎小管間質(zhì)損害及腎小球病變這3個(gè)因素間共同構(gòu)成惡性循環(huán)最終導(dǎo)致ESRD的發(fā)生。以上研究均提示IgAN的進(jìn)展與腎小管間質(zhì)損害之間存在密切聯(lián)系。因此筆者通過(guò)對(duì)500例IgAN患者病歷資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討腎小管間質(zhì)損害與IgAN之間的關(guān)系。

3.1 腎小管間質(zhì)損害流行病學(xué)特點(diǎn) 本次研究結(jié)果顯示，腎小管間質(zhì)損害在IgAN患者中極為常見(jiàn)，達(dá)85.40%。根據(jù)腎小管間質(zhì)損害程度進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果為輕度損傷者(1～3分)所占比重最大，達(dá)47.00%;其后依次為中度損傷者(4～6分)占21.80%;重度損傷者(7～9分)占16.60%;腎小管間質(zhì)無(wú)病變者(0分)所占比重最小，僅為14.60%。在患者一般資料中針對(duì)性別、發(fā)病年齡、腎活檢年齡及病程4個(gè)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，性別與腎小管間質(zhì)損害程度之間并未存在關(guān)聯(lián);盡管發(fā)病年齡、腎活檢年齡及病程3個(gè)因素在腎小管間質(zhì)損害與間質(zhì)無(wú)病變患者中存在差異，但考慮到許多患者均在癥狀較為明顯時(shí)接受診治或腎活檢，所采集資料準(zhǔn)確性值得商榷，因此這3個(gè)因素并未能成為判斷腎小管間質(zhì)損害程度的獨(dú)立因素。

3.2 腎小管間質(zhì)損害與腎活檢時(shí)檢測(cè)指標(biāo) 針對(duì)腎活檢時(shí)檢測(cè)的一系列臨床指標(biāo)分析結(jié)果顯示，腎小管間質(zhì)損害程度與患者血壓值、腎功能水平及ALB之間存在相關(guān)關(guān)系。具體為隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，患者收縮壓及舒張壓均呈上升趨勢(shì)，Scr水平及24 h尿蛋白均呈上升趨勢(shì)，而Ccr及ALB呈下降趨勢(shì)。由于研究表明，高血壓，蛋白尿及腎功能受損三個(gè)因素是導(dǎo)致IgAN患者進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔12〕，而腎小管間質(zhì)損害程度與這3個(gè)因素之間變化的關(guān)系可推斷腎小管間質(zhì)損害對(duì)于IgAN預(yù)后具有重要影響。

3.3 腎小管間質(zhì)損害與病理參數(shù)關(guān)系 筆者亦針對(duì)腎小球病變，血管病變及腎小管間質(zhì)損害三者之間的關(guān)系進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，在腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)分級(jí)關(guān)系中，隨著組織學(xué)級(jí)別上升，腎小管間質(zhì)損害呈加重趨勢(shì)。而針對(duì)腎小管間質(zhì)損害與組織學(xué)評(píng)分關(guān)系中，隨著腎小管間質(zhì)損害程度加重，系膜增殖程度、球性硬化、節(jié)段損害、血管壁增厚程度及玻璃樣變性程度均呈加重趨勢(shì)。針對(duì)不同腎小球病變損害相應(yīng)腎間質(zhì)損害積分研究中，隨著腎小球損害程度加重，腎小管間質(zhì)損害呈加重趨勢(shì);而針對(duì)血管病變分別統(tǒng)計(jì)不同腎小管間質(zhì)損害程度例數(shù)，結(jié)果顯示，血管無(wú)病變患者中以腎小管間質(zhì)損害為主，而在存在血管病變患者中則以腎小管間質(zhì)中度及重度損害較為多見(jiàn)。因此可以認(rèn)為，腎小管間質(zhì)損害、腎小球損害及血管病變?nèi)唛g存在相互影響關(guān)系，3個(gè)因素相互作用，共同構(gòu)成對(duì)IgAN預(yù)后的決定因素。其機(jī)制可能為腎小球損傷產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎性介質(zhì)與炎性細(xì)胞滲透到間質(zhì)中，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)中炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，引起間質(zhì)中細(xì)胞增殖與表型改變。同時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)積聚導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的發(fā)生，腎小管逐漸萎縮，血管壁增厚，玻璃樣變形。而間質(zhì)損害與血管病變反過(guò)來(lái)加重腎小球血管阻力，腎小球?yàn)V過(guò)能力下降。三者相互作用產(chǎn)生惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者進(jìn)入ESRD〔13，14〕。由于個(gè)體機(jī)體炎癥反應(yīng)程度不一，間質(zhì)損害及血管病變進(jìn)展速度不同，且患者對(duì)治療藥物反應(yīng)也存在個(gè)體差異，因此產(chǎn)生腎小球損害程度無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后的問(wèn)題。孫梅等〔15〕對(duì)IgAN伴輕到中度腎小管間質(zhì)損傷患治療研究認(rèn)為，在早期對(duì)IgAN腎小管間質(zhì)損傷進(jìn)行干預(yù)可延緩本病進(jìn)展，證明腎小管間質(zhì)損害在IgAN預(yù)后中的重要影響。

綜上所述，筆者認(rèn)為，對(duì)IgAN患者的治療應(yīng)著重打破腎小球、血管及間質(zhì)損害三者間構(gòu)成的惡性循環(huán)，通過(guò)減輕腎小球及間質(zhì)損害達(dá)到改善患者預(yù)后，避免進(jìn)入ESRD的目的。

1 樂(lè)偉波，梁少珊，鄧康平，等.1 126例中國(guó)漢族成人IgA腎病患者的長(zhǎng)期預(yù)后及危險(xiǎn)因素分析〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2011;20(2)：101-8.

2 鄭法雷，陳香美.腎臟病臨床與進(jìn)展〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：54.

3 曾小艷，李 芳.IgA腎病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展〔J〕.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011;33(5)：503-6.

4 賈曉媛，王偉銘.IgA腎病的治療進(jìn)展〔J〕.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012;32(3)：361-5.

5 王海燕.腎臟病學(xué)〔M〕.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：340-1.

6 Lee SM，Rao VM，F(xiàn)ranklin WA，et al.IgA nephropathy：morphologic predictiors ofprogressive renal disease〔J〕.Hum Pathol，1982;13：314-22.

7 Katafuchi R，Kiyoshi Y，Oh Y，et al.Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation〔J〕.Clin Nephrol，1998;49：1-8.

8 蘇晨皓，劉章鎖，劉 棟.IgA腎病97例的臨床和病理分析〔J〕.實(shí)用兒科臨床雜志，2012;27(5)：389-90.

9 Bogenschutz O，Bohle A，Batz C，et al.IgA Nephritis：On the importance of morphological and clinical parameters in the long-term prognosis of 239 patients〔J〕.Am J Nephrol，1990;10：137-47.

10 Healy E，Brady HR.Role of tubule epithelial cells in pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis induced by glomerular disease curropin〔J〕.Nephrol Hypertens，1998;7：525-30.

11 劉小榮，沈 穎，付利兵.腎小管間質(zhì)損害與兒童IgA腎病進(jìn)展關(guān)系〔J〕. 實(shí)用兒科臨床雜志，2010;25(19)：1497-9.

12 周 楊，張曉群，王瑞娟，等.小劑量糖皮質(zhì)激素治療中度蛋白尿IgA腎病的隨機(jī)對(duì)照研究〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012;13(2)：146-7.

13 湯天鳳，鄭春霞，劉志紅，等.小管損傷標(biāo)志物在局灶節(jié)段性腎小球硬化患者中的變化及意義〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2010;19(4)：317-23.

14 趙佰橋，徐 鋒，苗里寧，等.IgA腎病合并乙型病毒性肝炎9例〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2012;32(4)：853-4.

15 孫 梅，許菲菲，劉 毅，等.來(lái)氟米特聯(lián)合激素治療伴腎小管間質(zhì)損害的IgA腎病臨床觀察〔J〕.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011;12(7)：630-1.