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      老年子宮頸鱗癌患者癌組織中整合素連接激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-14的表達(dá)及意義

      2013-11-20 08:27:54周曉寧廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院婦產(chǎn)科廣東廣州510010
      中國老年學(xué)雜志 2013年18期
      關(guān)鍵詞:基底膜整合素子宮頸

      周曉寧 (廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院婦產(chǎn)科,廣東 廣州 510010)

      子宮頸鱗癌浸潤和轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為過程涉及多種基因和蛋白表達(dá)的異常。整合素連接激酶(ILK)是新發(fā)現(xiàn)的基因和相關(guān)蛋白產(chǎn)物,參與了生物體內(nèi)多種信號傳導(dǎo)通路〔1〕。ILK對調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解有重要作用〔2〕?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-14作為細(xì)胞外基質(zhì)的強(qiáng)效降解劑,可以溶解基底膜,為腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶形成轉(zhuǎn)移提供了重要前提〔3〕。本實(shí)驗(yàn)關(guān)注老年子宮頸鱗癌術(shù)后組織ILK和MMP-14的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系。

      1 材料與方法

      1.1 材料 2008年1月至2011年12月我院行子宮頸鱗癌根治術(shù)的老年患者97例作為觀察組,標(biāo)本均經(jīng)病理醫(yī)師明確診斷并依WHO的原則進(jìn)行分型。年齡60~76(平均66.0)歲,術(shù)前均未進(jìn)行任何放、化療。同時(shí)選取子宮脫垂或子宮肌瘤行子宮全切患者的宮頸組織(病理診斷為慢性宮頸炎)60例作為對照組,年齡60~74(平均65.3)歲。兩組一般臨床特征差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      1.2 ILK和MMP-14蛋白表達(dá)的檢測 應(yīng)用ILK和MMP-14抗體的濃縮液(購自武漢博士德生物技術(shù)公司),并按不同配比進(jìn)行稀釋后進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn),選擇表達(dá)最理想的稀釋度進(jìn)行正式實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)均由病理科主管技師集中操作完成,減少人為誤差,嚴(yán)格質(zhì)量控制。

      1.3 免疫組化結(jié)果的判定方法 ILK陽性染色定位于細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜之上,MMP-14陽性染色定位于細(xì)胞質(zhì)上,以呈棕黃色的染色為陽性細(xì)胞。選擇染色最集中的10個(gè)高倍視野,計(jì)算陽性細(xì)胞占全部計(jì)數(shù)腫瘤細(xì)胞的百分率,以陽性細(xì)胞數(shù)>25%為陽性,以陽性細(xì)胞數(shù)≤25%為陰性。

      1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和線性相關(guān)分析。

      2 結(jié)果

      2.1 兩組ILK和MMP-14蛋白表達(dá)的比較 觀察組ILK和MMP-14表達(dá)陽性率明顯高于對照組(P<0.001),見表1。

      2.2 ILK和MMP-14蛋白的表達(dá)與子宮頸鱗癌臨床病理特征的關(guān)系 觀察組ILK和MMP-14的陽性表達(dá)在頸管侵犯、腫瘤最大直徑、FIGO分期及Ki67的表達(dá)中差別顯著(P<0.01)。見表2。

      表1 兩組ILK和MMP-14蛋白陽性表達(dá)的比較〔n(%)〕

      表2 ILK和MMP-14蛋白的陰性表達(dá)與子宮頸鱗癌臨床病理特征的關(guān)系〔n(%)〕

      2.3 觀察組ILK和MMP-14蛋白表達(dá)的相關(guān)性分析 ILK和MMP-14的表達(dá)具有正相關(guān)性(r=0.49,P=0.035 9)。

      3 討論

      ILK是一個(gè)具有3個(gè)結(jié)構(gòu)單位的Ser/Thr蛋白激酶,在N端具有4個(gè)錨蛋白重復(fù)序列,接下來是一個(gè)磷酸肌醇結(jié)合序列,而在C端是整合素結(jié)合位點(diǎn),也是蛋白激酶的結(jié)構(gòu)域〔4,5〕。ILK作為整合素和生長因子受體信號傳導(dǎo)通路中的重要效應(yīng)產(chǎn)物,通過介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的信號傳導(dǎo),調(diào)控生長因子整合蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)及WNT等多條經(jīng)典傳導(dǎo)途徑,有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、生存、移動、運(yùn)動和侵襲〔6,7〕。MMP-14是膜型MMPs家族的經(jīng)典成員,不僅降解膠原Ⅲ、膠原Ⅳ的作用強(qiáng)〔8〕,還可以促進(jìn)腫瘤的血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。當(dāng)MMP-14被激活后,引起MMP-2和MMP-9等明膠酶活化,可以放大其對細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解作用,使腫瘤細(xì)胞容易離開原發(fā)灶,引發(fā)轉(zhuǎn)移〔9〕。

      本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ILK和MMP-14在子宮頸鱗癌中的表達(dá)明顯高于對照組,提示ILK和MMP-14對促進(jìn)老年人子宮頸鱗癌的發(fā)生及癌變有重要價(jià)值。ILK和MMP-14參與腫瘤生長、浸潤及增殖。腫瘤的生長與血管生成密切相關(guān),而ILK和MMP-14均具有激活血管內(nèi)皮生長因子的作用,因此促進(jìn)腫瘤生長可能與血管生成有關(guān)。Ki67是標(biāo)記增殖的最重的蛋白,而ILK和MMP-14均與增殖相關(guān),提示ILK和MMP-14促進(jìn)腫瘤生長可能與促進(jìn)增殖有關(guān)。FIGO分期是臨床常用的分期,對判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療有重要幫助,本實(shí)驗(yàn)結(jié)果也間接提示聯(lián)合檢測ILK和MMP-14的表達(dá)可能是判斷預(yù)后的重要指標(biāo),二者可能在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過程中具有協(xié)同正向作用,分析認(rèn)為ILK可能是上游蛋白,當(dāng)ILK高表達(dá)時(shí),引起MMP-14分泌增多。由于惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的先決條件是細(xì)胞外基質(zhì)的降解,而細(xì)胞外基質(zhì)是由膠原、蛋白多糖和基底膜構(gòu)成〔10〕,當(dāng)ILK促進(jìn)MMP-14產(chǎn)生增多時(shí),引起基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)廣泛溶解,此時(shí)腫瘤細(xì)胞易向周圍組織浸潤,同時(shí)易通過血管和淋巴管壁并進(jìn)行播散〔11,12〕。

      1 孫曉杰,林 梁,趙 玫,等.ILK與HSP90相互作用對乳腺癌細(xì)胞遷移影響及其機(jī)制的探討〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2012;19(3):161-3.

      2 王鳳玲,黃佳濱.ILK和MMP-9在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)〔J〕.中國誤診學(xué)雜志,2010;10(19):4592.

      3 劉愛東,李 青,要瑞莉,等.MMP-14 mRNA在胃腺癌中的表達(dá)及意義〔J〕. 重慶醫(yī)學(xué),2012;41(5):439-41.

      4 Zoppi N,Ritelli M,Salvi A,et al.The FN13 peptide inhibits human tumor cells invasion through the modulation of alpha v beta 3 integrins organization and the inactivation of ILK pathway〔J〕.Biochim Biophys Acta,2007;1773(6):747-63.

      5 Sen T,Dutta A,Maity G,et al.Fibronectin induces matrix metalloproteinase-9(MMP-9)in human laryngeal carcinoma cells by involving multiple signaling pathways〔J〕.Bilchimie,2010;92(10):1422-34.

      6 余俊隆,溫劍虎.ILK和MMP9在食管鱗癌組織中的表達(dá)及其意義〔J〕.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010;35(12):1874-6.

      7 劉 騫,趙 玫,趙 平,等.ILK、HSP90相互作用及在胃癌中表達(dá)的研究〔J〕.中國腫瘤臨床,2005;32(7):365-8.

      8 Laudański P,Swiatecka J,Kozlowski L,et al.Increased serum level of membrane type 1-matrix metalloproteinase(MT1-MMP/MMP-14)in patients with breast cancer〔J〕.Folia Histochem Cytobiol,2010;48(1):101-3.

      9 Adley BP,Gleason KJ,Yang XJ,et al.Expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase(MMP-14)in epithelial ovarian cancer:high level expression in clear cell carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,2009;112(2):319-24.

      10 劉愛東,龐久玲,郭紅輝.基質(zhì)金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達(dá)及意義〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011;20(18):2226-7.

      11 沈劉忠,陳 鑫,張愛平,等.整合素相連激酶和基質(zhì)金屬蛋白酶9在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國胸心血管外科臨床雜志,2010;17(6):479-82.

      12 Zellweger T,Ninck C,Bloch M,et al.Expression patterns of potential therapeutic targets in prostate cancer〔J〕.Int J Cancer,2005;113(4):619-28.

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