聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林抗血小板治療對(duì)非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者阿司匹林抵抗的影響

王學(xué)忠，龔曉璇，朱甜甜，李春堅(jiān)，楊志建

1南京醫(yī)科大學(xué) 第一附屬醫(yī)院心臟中心，南京210029

2安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽馬鞍山243000

3南京醫(yī)科大學(xué) 第一臨床學(xué)院內(nèi)科學(xué)系，南京210029

有研究表明阿司匹林在冠狀動(dòng)脈旁路移植 (coronary artery bypass grafting，CABG)術(shù)后治療中具有顯著而肯定的效果，術(shù)后早期給予阿司匹林可以顯著降低CABG術(shù)后，包括心臟、腦、腎臟及消化道等缺血并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］，并能顯著改善靜脈橋血管的通暢率。但是，CABG術(shù)后部分患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗現(xiàn)象 (aspirin resistance，AR)，常規(guī)劑量阿司匹林并不能預(yù)防至少40%嚴(yán)重的血管事件，或生化檢查不能達(dá)到預(yù)期的指標(biāo)［2］。AR大多數(shù)發(fā)生在 CABG術(shù)后10 d內(nèi)［3］，其發(fā)生比率可達(dá) 60%［2］。有研究證實(shí) AR與嚴(yán)重CABG術(shù)后早期靜脈橋血管血栓形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。聯(lián)合阿司匹林和氯吡咯雷治療能顯著減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征或支架植入術(shù)后患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者的預(yù)后［5-6］。基于冠心病治療中循證試驗(yàn)證據(jù)，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)指南推薦對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者CABG術(shù)后應(yīng)聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡咯雷9～12個(gè)月。但是，近來(lái)對(duì)術(shù)后聯(lián)合使用阿司匹林和氯比格雷的臨床價(jià)值存在爭(zhēng)議［7］。本研究旨在通過(guò)觀察非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植(off-pump coronary artery bypass，OPCAB)術(shù)后患者血小板聚集情況，動(dòng)態(tài)了解AR現(xiàn)象的發(fā)生情況，探討術(shù)后早期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯比格雷能否降低AR發(fā)生率和其臨床安全性。

對(duì)象和方法

對(duì)象 2011年4月至2012年4月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管外科首次行0PCAB患者60例，術(shù)后第1天早上完全隨機(jī)分成單用阿司匹林組 (100 mg/d阿司匹林，由拜耳公司提供)和聯(lián)合阿司匹林和氯比格雷組 (100 mg/d阿司匹林+75 mg/d氯比格雷，氯吡格雷由阿斯利康公司提供)，其中單用阿司匹林組術(shù)后1例第2天并發(fā)腸梗阻、聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷組術(shù)后1例輸注血小板、1例出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏而退出試驗(yàn)。

入選標(biāo)準(zhǔn):臨床診斷明確擬行OPCAB手術(shù)的冠心病患者;均術(shù)前停用抗血小板制劑至少1周，胸腔引流量小于30 ml/h，并至少持續(xù)2 h;年齡≤75歲，無(wú)家族或個(gè)人出血史傾向，血小板計(jì)數(shù)在 (100～400)×109/L，無(wú)骨髓增生異常綜合征史，近1個(gè)月內(nèi)無(wú)較大外科手術(shù)史。入選前10 d內(nèi)未服用過(guò)其他抗血栓藥。

排除標(biāo)準(zhǔn):有肝腎功能異常 (即指標(biāo)高于正常值1倍以上)、活動(dòng)期消化性潰瘍、過(guò)敏體質(zhì)、血友病等低凝血酶原血癥、胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重者、服用其他抗炎鎮(zhèn)痛類藥物者;術(shù)前長(zhǎng)期服用激素等影響血小板的藥物，同期行其他心臟手術(shù)，術(shù)中、術(shù)后輸注血小板制品，呼吸機(jī)輔助時(shí)間＞24 h，使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或血液透析者。

57例患者中男性42例 (73.7%)、女性15例(26.3%)，平均年齡 (64.3±8.4)歲，吸煙史19例(33.3%)、飲酒史16例 (28.1%)、高血壓病39例(68.4%)、糖尿病18例 (31.6%)、高脂血癥14例(24.6%)，術(shù)前射血分?jǐn)?shù) (63.4±3.7)%，橋血管數(shù) (2.8±0.5)支。

臨床處理 患者術(shù)前常規(guī)停用阿司匹林、氯吡格雷7 d以上，停藥期間低分子肝素替代治療。靜脈復(fù)合吸入麻醉，采用胸骨正中切口，取大隱靜脈、乳內(nèi)動(dòng)脈、橈動(dòng)脈等血管備用;以章魚爪組織固定器固定跳動(dòng)心臟局部，先將移植血管與受累冠脈狹窄或梗阻位置的遠(yuǎn)心端吻合，再將移植血管吻合于主動(dòng)脈根部;術(shù)中嚴(yán)格止血，關(guān)胸并放置縱隔及心包引流管，接水封引流瓶;術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。OPCAB患者術(shù)中肝素用量l mg/kg，根據(jù)基礎(chǔ)全血激活凝血時(shí)間酌情增減，使全血激活凝血時(shí)間達(dá)國(guó)際單位300 s。手術(shù)結(jié)束予魚精蛋白按0.75∶1中和肝素。術(shù)中使用氨甲環(huán)酸止血，術(shù)中及術(shù)后預(yù)防性使用抗菌素。術(shù)后第l天即開始使用低分子肝素，術(shù)后 (3.0±1.3)d開始口服阿司匹林、氯吡格雷。

觀察指標(biāo) 記錄術(shù)后引流量、拔管時(shí)間、住院時(shí)間 (術(shù)后)、嚴(yán)重出血、術(shù)后輸血量、二次開胸止血與否、心肌損傷標(biāo)志物、超敏C反應(yīng)蛋白 (high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、心臟事件 (指住院期間出現(xiàn)CABG相關(guān)心肌梗死-心肌損傷標(biāo)志物血清肌鈣蛋白Ⅰ5倍以上、心力衰竭、猝死等)以及同期用藥等情況;術(shù)前測(cè)定基線血小板聚集功能，觀察功能是否恢復(fù)正常;術(shù)后連續(xù)1～10 d測(cè)定血小板功能。

血小板聚集率檢測(cè) (1)手術(shù)前l(fā) d及術(shù)后服用阿司匹林的第1～6、8、10天，抽取肘正中靜脈血2 ml檢測(cè)。(2)采血3 h內(nèi)，以花生四烯酸、三磷酸腺苷為誘導(dǎo)劑，采用光比濁法進(jìn)行血小板聚集試驗(yàn)(Chrono-Log公司產(chǎn)血小板聚集儀及原裝配套試劑，Havertown，PA，USA)。(3)采用血細(xì)胞分析儀常規(guī)檢測(cè)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及平均血小板體積等。以0.5 g/L花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率 (platelet aggregations in response to arachidonic acid，PLAA)≥20%為AR;以20 g/L二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率 (platelet aggregations in response to adenosine diphosphate，PLADP)≥40%為氯吡格雷抵抗。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)連續(xù)型變量資料以均數(shù)表示，采用重復(fù)測(cè)量方差分析;非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，進(jìn)行多個(gè)相關(guān)樣本的非參數(shù)秩和檢驗(yàn);Logistic回歸方法分析相關(guān)危險(xiǎn)因素 (以服用氯吡格雷、年齡、性別、診斷、高血壓、吸煙、糖尿病、高脂血癥、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后血小板總增加數(shù)、體重指數(shù)、橋血管數(shù)等為自變量，以兩組AR為應(yīng)變量進(jìn)行多元回歸分析)。所有分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

術(shù)前臨床特征 兩組患者術(shù)前性別、年齡、吸煙、高血壓、診斷分類、糖尿病、血脂及左心室射血分?jǐn)?shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(表1)。

表1 患者基本特征Table 1 Baseline characteristics of two groups

紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù) 與術(shù)前相比，兩組患者在服藥后第1、4天血小板短暫下降，但在第8天超過(guò)術(shù)前水平，同時(shí)，血小板數(shù)量增加明顯，到第10天達(dá)到高峰，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);服藥后第4、8天兩組平均血小板體積均較第1天升高 (P＜0.05)，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);白細(xì)胞水平較術(shù)前明顯升高，到第8天開始下降;Hs-CRP明顯升高，第2天達(dá)到峰值，第8天仍未降到術(shù)前水平，兩組之間服藥后第1天時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);術(shù)后紅細(xì)胞水平有下降趨勢(shì)，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(圖1)。

圖1 手術(shù)前后血常規(guī)和超敏C反應(yīng)蛋白變化Fig 1 Perioperative alterations of routine blood tests and high-sensitivity C-reactive protein

臨床資料 兩組手術(shù)時(shí)間、橋血管數(shù)、插管時(shí)間、出血量、輸注紅細(xì)胞、輸注血漿、總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和總引流量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);住院期間聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷組和單用阿司匹林組分別有2、3例發(fā)生心臟事件 (均為心力衰竭)(P＞0.05)(表2)。兩組術(shù)前、術(shù)后肌酸激酶心肌同工酶差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)(圖2)。兩組同期主要用藥包括倍他樂(lè)克、他汀類、硝酸脂類、預(yù)防性抗菌素等使用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。

AR發(fā)生率 兩組患者在服藥后第l、2天PLAA較術(shù)前明顯下降，第3天血小板聚集率趨于穩(wěn)定，兩組PLAA在服藥后第1、2天分別為 (24.2±31.9)% 和(49.6±32.6)%，(13.8±27.2)% 和 (37.6±37.4)%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)(圖3);而聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷組服藥后第3～5天PLADP逐漸穩(wěn)定在40%以下，而單用阿司匹林組則均在40%以上，兩組在服藥后第2～10天差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);兩組中AR發(fā)生率，隨著術(shù)后時(shí)間的推移，出現(xiàn)AR的例數(shù)逐漸減少，其中兩組總AR發(fā)生率分別為62.1%和32.1%(P＜0.05)(圖3)。

表2 手術(shù)相關(guān)變量和臨床結(jié)果Table 2 Operation variables and clinical outcomes in two groups

圖2 手術(shù)前、后肌酸激酶心肌同工酶變化Fig 2 Perioperative level alterations of blood serum creatine kinase isoenzyme

AR多元回歸分析結(jié)果 多元回歸分析顯示，高血壓、高脂血癥、氯吡格雷治療與AR獨(dú)立相關(guān)，OR值分別為0.163、0.086、1.81(P值分別為0.044、0.012、0.011);而糖尿病、Hs-CRP與AR具有相關(guān)趨勢(shì)，OR值分別為6.60、6.29(P值分別為0.084、0.064)，其余變量包括性別、年齡、體重指數(shù)、診斷、吸煙、橋血管數(shù)、手術(shù)時(shí)間、血小板增加數(shù)等與AR無(wú)相關(guān)性。

圖3 服用藥物前后花生四烯酸、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率變化Fig 3 Perioperative alterations of platelet aggregations stimulated by arachidonic acid or adenosine diphosphate

討 論

研究表明OPCAB與體外循環(huán)CABG具有相似的生存效應(yīng)，但與之不同，圍手術(shù)期心肌梗死和腎功能損害發(fā)生率減低，由于避免了體外循環(huán)，OPCAB不會(huì)與體外循環(huán)CABG手術(shù)一樣引起全身性炎癥反應(yīng)和血液成分的破壞［8-9］。OPCAB術(shù)后血小板數(shù)量與術(shù)前差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是被更好保護(hù)下來(lái)的凝血因子增加了血栓形成的可能性，同時(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致大量組織因子進(jìn)入循環(huán)，通過(guò)肺毛細(xì)血管引起大量凝血酶生成，血小板敏感性提高，故OPCAB術(shù)后患者處于循環(huán)高凝狀態(tài)，容易發(fā)生AR現(xiàn)象，增加了OPCAB患者術(shù)后出現(xiàn)橋血管再狹窄的危險(xiǎn)性，而且臨床觀察證實(shí)OPCAB術(shù)后更易發(fā)生血栓并發(fā)癥，1年后靜脈橋血管通暢率減低?；谶@些因素，盡管OPCAB源于上個(gè)世紀(jì)60年代，但臨床推廣較緩慢，目前國(guó)外臨床使用率約25%［10］。因此，尋找積極安全而有效的抗血栓治療對(duì)OPCAB患者尤為重要。

本研究顯示單用阿司匹林組AR發(fā)生率62.1%，主要發(fā)生在服藥后1～3 d(術(shù)后3～5 d)，且AR發(fā)生率隨著術(shù)后時(shí)間的推移，出現(xiàn)AR的例數(shù)逐漸減少，與文獻(xiàn)［11］報(bào)道相似，提示早期加強(qiáng)抗血小板治療的重要性。雖然術(shù)后早期靜脈橋狹窄、堵塞涉及諸多因素，包括血管吻合技術(shù)、橋血管質(zhì)量、靶血管位置與狹窄程度及圍手術(shù)期凝血功能等，但最終均表現(xiàn)為移植血管內(nèi)血栓形成，可能直接影響橋血管遠(yuǎn)期通暢率。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，通過(guò)不可逆地修飾血小板ADP受體發(fā)揮作用，暴露于氯吡格雷的血小板的壽命受到影響，而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)。阿司匹林不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。聯(lián)合二者治療已經(jīng)證實(shí)在不穩(wěn)定性心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的預(yù)防治療血栓事件的價(jià)值。但是，無(wú)論是硬終點(diǎn)還是替代終點(diǎn)的研究顯示，目前關(guān)于聯(lián)合二者在OPCAB術(shù)后中臨床價(jià)值存在爭(zhēng)議［12-13］。本研究聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷組AR總發(fā)生率為32.1%，與單用阿司匹林組相比，PLAA在服藥后第1～2天存在差異，同時(shí)，兩組PLADP在服藥后第2～10天差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療能降低AR發(fā)生率?；貧w分析進(jìn)一步證實(shí)服用氯吡格雷可以降低AR風(fēng)險(xiǎn)。Kulik等［14］在冠心病患者中的研究顯示阿司匹林殘存的花生四烯酸誘導(dǎo)的活性并不是通過(guò)環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2獨(dú)立途徑，而是通過(guò)ADP依賴途徑產(chǎn)生的，聯(lián)合阿司匹林和氯吡咯雷治療可以獲得通過(guò)拮抗血小板膜糖蛋白ADP受體直接抗血小板作用以外的抗血小板效果，可能會(huì)降低冠心病患者的阿司匹林抵抗現(xiàn)象。

有報(bào)道CABG相關(guān)的AR可能體外循環(huán)刺激、失血刺激骨髓增生，導(dǎo)致術(shù)后新生血小板增加，新生血小板體積較大，含有較多的環(huán)氧化酶-2，而阿司匹林不能抑制其聚集血小板作用，故術(shù)后發(fā)生較高的AR［15-16］。本研究顯示術(shù)后紅細(xì)胞水平明顯下降，但兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然兩組患者在服藥后第1、4天血小板總數(shù)量短暫下降，在第8天超過(guò)術(shù)前水平，且血小板增加明顯，到第10天達(dá)到高峰，但是血小板總數(shù)、血小板增加數(shù)量以及兩組平均血小板體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血小板新生作用可能不是OPCAB患者術(shù)后發(fā)生AR的主要原因。進(jìn)一步回歸分析，同樣未發(fā)現(xiàn)血小板增加總數(shù)與AR獨(dú)立相關(guān)。本課題組將在隨后的研究中進(jìn)一步評(píng)價(jià)這項(xiàng)結(jié)果。

文獻(xiàn)報(bào)道白細(xì)胞觸發(fā)炎癥反應(yīng)可能在AR中發(fā)揮重要作用［17］。本研究顯示白細(xì)胞水平較術(shù)前明顯升高，到第8天開始下降。同時(shí)，Hs-CRP明顯升高，第1天達(dá)到峰值，第8天仍未降到術(shù)前水平。多元回歸分析顯示，Hs-CRP等與AR之間具有相關(guān)趨勢(shì)，OR值為6.29(P=0.064)，提示炎癥反應(yīng)在CABG術(shù)后AR中發(fā)揮一定作用。

本研究患者術(shù)后早期服用氯吡格雷，平均服藥時(shí)間 (3.0±1.3)d，而觀察兩組手術(shù)時(shí)間、橋血管數(shù)、插管時(shí)間、出血量、輸注紅細(xì)胞、輸注血漿、總住院時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和總引流量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示早期服用氯吡格雷和阿司匹林具有良好的安全性，與文獻(xiàn) ［18］報(bào)道相似。

另外，本研究回歸分析顯示，高脂血癥與AR獨(dú)立相關(guān)，OR值為1.81(P=0.011)，提示調(diào)脂治療可能會(huì)降低AR發(fā)生，增加抗血小板效果。進(jìn)一步證實(shí)了Tetik等［19］研究提示的聯(lián)合阿托發(fā)他汀治療能增加CABG術(shù)后抗血小板效果。冠心病的危險(xiǎn)因素高血壓、糖尿病、高脂血癥等可能與AR之間具有一定的相關(guān)性，與Davì等［20］觀察一致，提示良好控制冠心病的危險(xiǎn)因素，在CABG圍手術(shù)期管理中可能具有重要的臨床意義。

綜上，早期聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷治療能降低CABG術(shù)后AR發(fā)生率，具有良好的安全性。

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