烏司他丁對(duì)急性自發(fā)性腦出血患者腦保護(hù)作用及療效觀察

陳之力 李 勇 陳紅輝 浙江省溫州市中心醫(yī)院急診科 溫州 325000

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，STICH）患者中腦卒中占15%，但其病死率及致殘率卻嚴(yán)重增高，STICH 急性期自發(fā)性腦出血患者死亡比率達(dá)30%，在各種急性腦血管病的死亡率中排名首位[1]。出血性腦損傷是一個(gè)多因素、多機(jī)制、多環(huán)節(jié)的惡性級(jí)聯(lián)過程[2]。腦出血特別是急性出血后，導(dǎo)致血腫周圍腦組織繼發(fā)性損傷與微循環(huán)機(jī)能障礙，其中炎癥因子釋放和自由基反應(yīng)與出血性腦損傷密切關(guān)聯(lián)。烏司他丁最初為從人尿中提取的精制糖蛋白水解酶抑制劑，可改善人體微循環(huán)，目前應(yīng)用于急性危重病人手術(shù)，以此減輕手術(shù)對(duì)重要器官組織的損傷，已顯示出較強(qiáng)的器官功能保護(hù)作用[3]。筆者對(duì)STICH 患者手術(shù)后早期應(yīng)用烏司他丁干預(yù)治療，觀察急性期STICH 患者炎癥因子TNF-α、IL-1β和氧自由基MDA 釋放程度，探討烏司他丁對(duì)STICH患者腦損傷的保護(hù)作用及其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009 年6 月—2012 年6 月，本院急癥神經(jīng)科住院急性自發(fā)性腦出血患者121 例，在患者親屬或本人簽署知情同意書后隨機(jī)分為治療組69例，男40 例，女29 例，年齡39～77 歲，平均（62.18±10.78）歲；對(duì)照組52 例，男31 例，女21 例，年齡42～84 歲，平均（63.47±11.26）歲。兩組年齡、性別、患病情況及手術(shù)方式等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者一周內(nèi)無感染病史、無使用抗生素、無肝腎功能障礙；手術(shù)前經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）檢查確診為腦實(shí)質(zhì)出血（排除小腦、腦干出血）；神經(jīng)功能缺損癱瘓程度0～3 級(jí)；表現(xiàn)出嗜睡或昏睡。

1.2 治療方法 兩組均進(jìn)行監(jiān)護(hù)并記錄生命體征，行血腫清除術(shù)，并給予相應(yīng)的脫水、降顱壓、維持電解質(zhì)平衡、抗感染等治療。治療組在手術(shù)開始后即予烏司他丁10 萬單位加入生理鹽水（NS）250mL 中靜脈滴注，每8h 應(yīng)用1 次，連續(xù)應(yīng)用至術(shù)后第7 天。對(duì)照組手術(shù)開始后予以相同體積0.9%NS 靜脈滴注。所有患者接受2 個(gè)月治療后隨訪。兩組術(shù)前及術(shù)后第3天、7 天血清TNF-α、IL-1β 和MDA 濃度（按ELISA操作步驟說明書嚴(yán)格進(jìn)行）。治療第7 天后應(yīng)用神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（Neurological deficiency score，NDS）評(píng)定臨床療效[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TNF-α、IL-1β 和MDA 比較 治療前烏司他丁組TNF-α、IL-1β、MDA 值與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第3 天、第7 天后TNF-α、IL-1β、MDA 濃度與對(duì)照組比較均顯著降低（P＜0.05）。烏司他丁組第7 天TNF-α、IL-1β、MDA與第3 天比較明顯降低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后TNF-α、IL-1β 和MDA 比較（）

表1 兩組治療前后TNF-α、IL-1β 和MDA 比較（）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與第3d 比較，△P＜0.05

2.2 兩組臨床療效比較 與對(duì)照組比較，烏司他丁組NDS 顯著降低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NDS 比較（） 分

表2 兩組治療前后NDS 比較（） 分

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05

3 討論

出血性腦損傷的原因之一是炎癥因子和氧自由基過度釋放。TNF-α 和IL-1β 主要由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生，參與特異性免疫和炎癥反應(yīng)的重要因子，低濃度時(shí)是防御病原微生物的重要因素，濃度過高時(shí)則可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，是急性自發(fā)性腦出血患者中介導(dǎo)腦組織損害炎癥介質(zhì)[5]。MDA 能攻擊細(xì)胞膜中多不飽和脂肪酸，引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，并因此而形成脂質(zhì)過氧化物把活性氧轉(zhuǎn)化成活性氧化劑，通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)放大活性氧的作用，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜有破壞作用，能改變其通透性、損害血腦屏障，并加重腦水腫[6-7]。

炎癥因子和氧自由基參與了急性腦出血的發(fā)生與發(fā)展，其中炎癥因子TNF-α 和IL-1β、氧自由基MDA 從中發(fā)揮了重要作用。烏司他丁具有廣譜的水解酶抑制作用，可抑制胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等，穩(wěn)定溶酶體膜[8]。研究表明，急性腦出血時(shí)烏司他丁能夠保護(hù)神經(jīng)元與血管功能，減輕細(xì)胞損傷，保護(hù)細(xì)胞器，穩(wěn)定生物膜，從而抑制缺血、再灌注導(dǎo)致的腦細(xì)胞凋亡，減輕腦水腫。目前對(duì)于烏司他丁應(yīng)用于急性自發(fā)性腦出血患者中保護(hù)作用機(jī)制報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，在急性自發(fā)性腦出血患者中早期應(yīng)用烏司他丁，能及時(shí)阻斷手術(shù)過程中炎癥因子TNF-α、IL-1β 的釋放，清除氧自由基MDA，使TNF-α、IL-1β、MDA 等炎性因子和氧自由基釋放濃度下降，避免細(xì)胞受損，保護(hù)腦組織，減輕患者因腦出血及手術(shù)造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

［1］Tapia-Pérez JH，Rupa R，Zilke R，et al.Continued statin therapy could improve the outcome after spontaneous intracerebral hemorrhage［J］.Neurosurg Rev，2012，25：534-542.

［2］譚家澤，朱勤嵐，劉光維，等.阿托伐他汀對(duì)急性自發(fā)性腦出血患者血清IL-1β、TNF-α 和OX-LDL 水平的影響［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，35（1）：91-94.

［3］Wang X，Xue Q，Yan F，et al.Ulinastatin as a neuroprotective and anti-inflammatory agent in infant piglets model undergoing surgery on hypothermic lowflow cardiopulmonary bypass［J］.Paediatr Anaesth，2013，23（3）：209-216.

［4］龍威，陸剛，陸偉，等.烏司他丁治療高血壓性腦出血療效觀察［J］.臨床內(nèi)科雜志，2007，29（12）：852.

［5］王金剛，王復(fù)新，張滿昌.云南白藥對(duì)大鼠腦出血后TNFα、IL-1β 的影響［J］.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2011，34（6）：9-10.

［6］程澤沛，蔡志友，劉薇，等.急性自發(fā)性腦出血血清SOD、MDA 和應(yīng)激性高血糖的臨床研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2008，37（13）：1450-1452.

［7］蘇剛，彭波，張勐，等.依達(dá)拉奉對(duì)顱腦損傷患者氧自由基MDA、SOD 的影響及臨床療效［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（22）：60-61.

［8］陳珊，徐國海，胡衍輝.烏司他丁聯(lián)合甘油果糖對(duì)大鼠腦出血后水通道蛋白4 的影響［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，28（3）：278-281.