疏肝法治療失眠的系統(tǒng)評價※

劉曉萌 李 峰 馬 捷 劉 晶

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2011級博士研究生，北京 100029)

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 國內(nèi)文獻 不限年代對中國知網(wǎng)(CNKI)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989—2011)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1978—2011)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989—2011)、萬方數(shù)據(jù)庫(1998—2011)、中國學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(1977—2011)、中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(1999—2011)和中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫(2000—2011)分別進行檢索。檢索詞包括“失眠”、“睡眠障礙”、“不寐”、“不得眠”、“臥不安”、“疏肝”、“解郁”、“理氣”等，利用[題名]、[主題詞]、[關(guān)鍵詞]、[摘要]和[全文]等多途徑進行檢索。對于未提供全文的文獻，則進行題名與中文摘要的閱讀，并對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行手工檢索。

1.1.2 國外文獻 通過計算機檢索 PubMed、Embase、Wily online library、Web of Knowledge(SCI)、Sciencederect等英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“Insomnia”、“Sleeping”、“Sleep disorders”、“syndrome differentiation”、“syndrome differ treatment”、“Chinese medicinal treatment”、“Chinese medicinal therapy”等，通過[Title]、[Key Terms]等途徑檢索相關(guān)文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和半隨機對照試驗(clinic controlled trials，CCT)，無論是否說明隨機方法，也無論是否使用盲法，均納入研究。

1.2.2 研究對象 明確診斷為失眠的患者。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會精神科學(xué)會發(fā)布的《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》或國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。年齡、性別、來源及疾病嚴(yán)重程度不限。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組應(yīng)用疏肝為主法的方藥(劑型包括湯劑、中成藥制劑等)治療；對照組應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)或安慰劑治療。疏肝法的界定是：文章中明確提出以疏肝法為主要治法，無論處方中是否明確描述藥物組成成分。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①針對失眠單一證型的研究；②對照組使用了其他中藥或中成藥；③治療組和對照組基線均衡性差，兩者之間無可比性；④不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.4 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取 由2名評價者按照預(yù)先確立的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨立選擇文獻并提取資料，意見分歧時參照原文討論或第3方仲裁解決。納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Jadad評分量表，從以下4個方面進行評價：①隨機序列產(chǎn)生是否正確；②是否做到隨機化隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，如有，是否進行了意向性治療分析。得分1～3分視為低質(zhì)量文獻，4～7分視為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。首先進行異質(zhì)性檢驗，采用Q檢驗和計算I2值，當(dāng)P>0.05，I2<25%認(rèn)為文獻同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.05，I2<50%認(rèn)為文獻存在異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型，并做敏感性分析，通過排除低質(zhì)或小樣本研究，以評估結(jié)果的穩(wěn)定性；當(dāng)P≤0.05，I2≥50%認(rèn)為文獻存在實質(zhì)性差異，不宜進行Meta分析。二分類變量(計數(shù)資料)選用比值比(odds ratio，OR)為合并效應(yīng)量，并給出95%的可信區(qū)間(confidenceintervals，CI)，合并效應(yīng)量檢驗P≤0.05，認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究不少于5個，可采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，若圖形呈對稱的倒漏斗狀，說明不存在發(fā)表偏倚；若圖形不對稱，說明存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本特征 見表1。

表1 納入文獻基本特征

由表1可見，共檢索相關(guān)文獻1 033篇，通過檢索出的引文信息篩除明顯不合格文獻845篇，收集全文文獻共188篇。因研究類型為非隨機對照試驗、研究對象為失眠單一證型、重復(fù)發(fā)表、對照組使用中藥或中成藥、診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)不明確，排除文獻173篇，最終有15篇中文文獻，共1 765例失眠患者被納入分析，其中治療組998例，對照組767例。

2.2 15篇納入文獻綜合療效分析 本研究采用二分類變量即總有效率和無效率采集數(shù)據(jù)，共納入失眠患者1 765例。異質(zhì)性檢驗P=0.05，I2=42%，表明文獻存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量0R及95%CI為：3.98[2.64，6.01]，合并效應(yīng)量的檢驗Z=6.58，P<0.01。結(jié)果表明，疏肝法治療失眠的總有效率高于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 15篇納入文獻敏感性分析 見表2。

表2 15篇納入文獻敏感性分析

由表2可見，逐一排除某一篇文獻后，重新進行合并效應(yīng)量(OR)檢驗，合并結(jié)果的方向與排除前無改變，提示該結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.4 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 見表3。

表3 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價

由表3可見，納入的15篇文獻中，1篇[7]采用半隨機對照方法(按就診先后順序)，余14篇未交待具體隨機方法(僅有“隨機”字樣)；1篇[16]采用單盲法，余14篇均未提及；15篇均未提及分配隱藏方案；1篇[16]出現(xiàn)治療組失訪/退出8例，對照組失訪/退出4例，但未交代具體原因，余14篇文獻均未出現(xiàn)失訪/退出情況；15篇Jadad評分均為1～3分，屬于低質(zhì)量文獻；5篇提及不良反應(yīng)，其中2篇[8，16]治療組用藥后出現(xiàn)排便次數(shù)增多、口渴、納差、惡心，余10篇均未提及。

2.5 發(fā)表偏倚分析 15篇文獻的漏斗圖基本對稱，說明納入文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討 論

3.1 結(jié)果分析 本次研究共納入15篇文獻，總計1 765例失眠患者，對疏肝法治療失眠的總有效率進行合并效應(yīng)量(OR)檢驗，得出Z=6.58，P<0.01，說明疏肝法治療失眠的療效優(yōu)于西藥對照組。通過逐一排除某一文獻進行敏感性分析，重新進行合并效應(yīng)量(OR)的檢驗結(jié)果方向與排除前無改變，提示該結(jié)果的穩(wěn)定性較好。漏斗圖顯示圖形基本對稱，說明發(fā)表偏倚的影響程度較小。通過對納入文獻的綜合分析，提示“肝主疏泄”與失眠的發(fā)生及病情的發(fā)展存在較為密切的關(guān)系，“疏肝法”已經(jīng)成為中醫(yī)治療失眠的一種有效的治法，運用疏肝法或與其他方法聯(lián)合應(yīng)用治療失眠已成為一種有一定前景的治療方法。所以，在臨床研究的設(shè)計角度還需進行深入的研究和探討。

3.2 存在的問題及展望 本次研究按照循證醫(yī)學(xué)的要求，主要存在以下問題：①納入文獻間存在一定的異質(zhì)性，主要來源于失眠患者病情嚴(yán)重程度的差異，疏肝法方劑中藥物選擇和劑量的差異，治療時間長短的差異，在無法進行亞組分析的狀況下，選擇了隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量。②納入的文獻得分低于4分，提示關(guān)于“疏肝法”治療失眠的臨床研究在方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等環(huán)節(jié)還存在疏漏。如未清楚描述隨機方法，未進行隨機分配隱藏，除1篇外均未采用盲法，并且未給出失訪/退出原因，但目前方法學(xué)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)均源于國外，與西藥相比，中藥采用盲法難以實施，故需要出臺適應(yīng)中醫(yī)藥特點的評價標(biāo)準(zhǔn)。③療效判定指標(biāo)單一，只選用了總有效率進行效應(yīng)量合并，應(yīng)增加國際通用的能反應(yīng)失眠嚴(yán)重程度改善狀況的定量指標(biāo)，如匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)分值、睡商(SQ)分值、睡眠率治療前后差值等。④納入的15篇文獻治療時間較短，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，除5篇文獻外，均未報道不良反應(yīng)，已有的報告缺乏規(guī)范，因此根據(jù)本次研究提示，疏肝法治療失眠雖然是一種有效的方法，但由于臨床研究層次與現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)要求有一定差距，所以針對應(yīng)用疏肝法治療失眠的臨床研究的設(shè)計，還需進行深入的研究和探討。今后，在開展多中心、大樣本的疏肝法治療失眠的臨床試驗同時，應(yīng)注重方法學(xué)質(zhì)量的提高，嚴(yán)格遵循隨機、對照、雙盲的原則，注意隨機分配的隱藏，延長隨訪時間，規(guī)范評價指標(biāo)檢測和不良反應(yīng)報告，為臨床疏肝法治療失眠的療效評判和Meta分析更新提供高質(zhì)量的證據(jù)。

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