小劑量沙利度胺片、白芍總苷膠囊聯(lián)合龍膽瀉肝湯加味治療白塞病22例臨床觀察

武傳昇

(江蘇省連云港市東方醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 連云港 222046)

小劑量沙利度胺片、白芍總苷膠囊聯(lián)合龍膽瀉肝湯加味治療白塞病22例臨床觀察

武傳昇

(江蘇省連云港市東方醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 連云港 222046)

【關(guān)鍵詞】貝赫切特綜合征；免疫系統(tǒng)疾??；龍膽瀉肝湯；中西醫(yī)結(jié)合療法

白塞病是一種原因不明的以細(xì)小血管炎癥為病理基礎(chǔ)損害，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展和反復(fù)發(fā)作的多系統(tǒng)損害性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以眼、口、生殖器、皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、血管、消化道及神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹鳎赡芘c感染、自身免疫有關(guān)，病死率較高。土耳其皮膚科醫(yī)生Behcet在1937年首先提出本病三大特點(diǎn)：復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、陰部潰瘍及葡萄膜炎[1]。目前，本病尚缺乏有效的治療措施，國內(nèi)外多項(xiàng)研究肯定了大劑量的沙利度胺聯(lián)合白芍總苷在治療白塞病過程中的作用，但其副作用較大[2]。2010-01—2011-02，筆者采用小劑量沙利度胺片、白芍總苷膠囊聯(lián)合龍膽瀉肝湯加味治療白塞病22例，并與大劑量沙利度胺片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療22例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部44例為我院中西醫(yī)結(jié)合科門診(24例)及住院(20例)患者，隨機(jī)分為2組。治療組22例，男8例，女14例；年齡19～47歲，平均(33±14)歲；病程6個(gè)月～5年，平均(37±4)個(gè)月；伴口腔潰瘍18例，外陰潰瘍12例，關(guān)節(jié)炎14例，眼炎2例，毛囊炎12例，針刺反應(yīng)陽性8例。對(duì)照組22例，男9例，女13例；年齡17～48歲，平均(32±16)歲；病程6個(gè)月～5年，平均(35±3)個(gè)月；伴口腔潰瘍17例，外陰潰瘍11例，關(guān)節(jié)炎15例，眼炎1例，毛囊炎10例，針刺反應(yīng)陽性10例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照國際白塞病研究組

于1989年制訂的白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中狐惑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予大劑量沙利度胺片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療。沙利度胺片(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129)100 mg，每晚服用1次口服；白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055058)600 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 予小劑量沙利度胺片、白芍總苷膠囊聯(lián)合龍膽瀉肝湯加味治療。沙利度胺片50 mg，每晚1次口服；白芍總苷膠囊600 mg，每日2次口服。龍膽瀉肝湯加味藥物組成：龍膽草9 g，黃芩9 g，梔子6 g，澤瀉9 g，車前子9 g，木通6 g，生地黃9 g，金銀花9 g，玄參9 g，當(dāng)歸9 g，柴胡6 g，甘草20 g。根據(jù)患者病情辨證加減：潰瘍難愈者加用天花粉、大黃，以清熱消腫排膿；目赤多淚者加蔓荊子、蒺藜，以疏風(fēng)清熱；眼痛較劇者加細(xì)辛、延胡索，以通竅止痛；關(guān)節(jié)疼痛明顯者加羌活、獨(dú)活，以活血止痛。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療6個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效，并隨訪1年。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較2組治療前后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)炎、血管炎及眼炎的發(fā)作頻率；比較2組治療后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎、血管炎及針刺反應(yīng)好轉(zhuǎn)見效的時(shí)間；比較2組治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平變化。并觀察2組藥物不良反應(yīng)情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：口腔、眼、生殖器及皮膚結(jié)節(jié)等癥狀大部消失，潰爛面基本愈合，針刺反應(yīng)陰性，病情穩(wěn)定，局部無不適感，并隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)：口腔、眼、生殖器及皮膚結(jié)節(jié)等癥狀明顯減輕，潰爛面減少或局部潰爛消失，連續(xù)服藥口腔潰瘍等癥狀雖時(shí)有復(fù)發(fā)，但間歇時(shí)間延長或數(shù)量減少，程度減輕；未愈：上述癥狀無明顯改善，潰爛面無好轉(zhuǎn)，或加重[3]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P>0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組療效相當(dāng)。

2.2 2組治療前后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)炎、血管炎及眼炎的發(fā)作頻率變化比較 見表2。

表2 2組治療前后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)炎、血管炎及眼炎的發(fā)作頻率變化比較 次，±s

與本組治療前比較，*P<0.05

由表2可見，2組治療后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)炎、血管炎及眼炎的發(fā)作頻率與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均有明顯減少，但2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組改善情況相當(dāng)。

2.3 2組治療后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎、血管炎及針刺反應(yīng)好轉(zhuǎn)見效時(shí)間比較 見表3。

表3 2組治療后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎、血管炎及針刺反應(yīng)好轉(zhuǎn)見效時(shí)間比較 d，±s

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表3可見，治療組治療后口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎、血管炎及針刺反應(yīng)好轉(zhuǎn)見效時(shí)間與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組見效時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 2組治療前后ESR及CRP水平變化比較 見表4。

表4 2組治療前后ESR及CRP水平變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05

由表4可見，2組治療后ESR及CRP水平變化與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，均有明顯降低，但2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組改善情況相當(dāng)。

2.5 不良反應(yīng) 治療組22例，出現(xiàn)頭暈8例，口干、皮膚干燥5例，皮膚皮疹瘙癢2例，便秘2例，胃腸不適2例，輕度谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2例，均經(jīng)過對(duì)癥治療后緩解；對(duì)照組22例，出現(xiàn)輕度嗜睡6例，頭暈10例，口干、皮膚干燥7例，皮膚皮疹、瘙癢3例，便秘5例，胃腸不適4例，輕度谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高4例，均經(jīng)過對(duì)癥治療后緩解。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對(duì)照組。

3 討 論

白塞病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前已知白塞病患者有細(xì)胞免疫及體液免疫異常，部分患者血清中發(fā)現(xiàn)有抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)、抗中性粒細(xì)胞抗體及抗心磷脂抗體等，T淋巴細(xì)胞可對(duì)自身口腔黏膜有明顯的細(xì)胞毒作用，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、TNF-β等，刺激中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其趨化、黏附、吞噬功能，并可產(chǎn)生多種炎性產(chǎn)物，導(dǎo)致血管壞死、血栓形成或血管栓塞[5]。

沙利度胺具有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，兼有免疫抑制及免疫刺激雙重作用，但通常用作免疫抑制劑，它可以通過激活單核細(xì)胞抑制TNF-α釋放[6]。TNF-α可以刺激AECA水平升高，也可刺激AECA靶抗原內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)增加，這種升高加速血管炎癥的過程。沙利度胺抑制TNF-α的產(chǎn)生，使TNF-α的水平不致升高，從而抑制AECA水平升高，不足以形成抗原抗體復(fù)合物，避免血管炎的發(fā)生。沙利度胺同時(shí)具有抗炎的作用，能使中性粒細(xì)胞對(duì)活化補(bǔ)體的趨化應(yīng)答有抑制作用，其抗炎作用可能是與沙利度胺降低多核白細(xì)胞所產(chǎn)生的的氧中間體，從而防護(hù)氧中間體所引起的細(xì)胞毒作用有關(guān)。白塞病血管損傷的部分原因極可能是由于多核細(xì)胞產(chǎn)生的氧中間體增多而導(dǎo)致。沙利度胺還能增加角化上皮細(xì)胞的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-8(IL-8)的分泌，使角化上皮細(xì)胞的增殖和成熟明顯加快，從而促進(jìn)潰瘍愈合[7]。

白芍藥性微寒，味苦、酸，具有養(yǎng)血柔肝、斂陰止汗功效。從白芍藥根部提取的白芍總苷是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)作用，白芍總苷對(duì)網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)能力、自然殺傷(NK)細(xì)胞的殺傷活力均有明顯的促進(jìn)作用，具有調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫的功能[8]。

白塞病類屬中醫(yī)學(xué)狐惑病范疇，《金匱要略·百合病狐惑陰陽毒病脈證并治》第三中謂“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蝕于上部則聲喝，甘草瀉心湯主之”，“蝕于下部則咽干，苦參湯洗之”，“蝕于肛者，雄黃熏之”，“病者脈數(shù)，無熱，微煩，默默但欲臥，汗出，初得之三、四日，目赤如鳩眼；七、八日，目四眥黑。若能食者，膿已成也，赤小豆當(dāng)歸散主之”。其對(duì)本病的臨床表現(xiàn)、狐與惑的概念及治療方藥等均作了詳細(xì)論述，為后世醫(yī)家認(rèn)識(shí)、研究本病奠定了基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的主要病變部位，如小腿脛骨前緣(下肢結(jié)節(jié)紅斑好發(fā))、陰部、口腔、眼部等，均屬足厥陰肝經(jīng)循行部位，經(jīng)絡(luò)、經(jīng)筋、皮部及絡(luò)脈共同組成經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，內(nèi)與臟腑相連，體表癥狀反映臟腑病變，故本病主要與肝、膽相關(guān)。本病活動(dòng)期結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，多為肝膽濕熱證，故筆者選用龍膽瀉肝湯加味。方中龍膽草為君藥，瀉肝經(jīng)實(shí)火，下清濕熱；黃芩、梔子清熱利濕，涼血解毒，助龍膽草清瀉肝經(jīng)，為臣藥；澤瀉、車前子、木通清熱利濕，利水通淋，使?jié)駸嶂皬男”愣?；生地黃、當(dāng)歸滋陰養(yǎng)血，既能補(bǔ)充因邪熱耗傷的陰血，又能防苦寒滲利藥再耗其陰；金銀花清熱解毒；玄參解毒消癰腫；柴胡疏暢肝經(jīng)之氣，并引諸藥入肝經(jīng)，使藥達(dá)病位；甘草調(diào)和諸藥之效力。本方瀉中有補(bǔ)，利中有滋，使實(shí)火清瀉，濕熱排除，諸癥相應(yīng)而愈?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究，龍膽瀉肝湯有明顯的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用[9]；金銀花提取物能明顯抑制T細(xì)胞活化和增殖，降低TNF-α的表達(dá)[10]；玄參所含的環(huán)烯醚萜類能促進(jìn)體液免疫和巨噬細(xì)胞功能，這有助于其抗感染，可能是其“解毒、消癰腫”的藥理基礎(chǔ)之一，其化學(xué)成分苯丙素苷類則有較強(qiáng)的抗炎作用[11]；當(dāng)歸降低血管通透性，促進(jìn)抗原及免疫復(fù)合物的清除，對(duì)各種炎劑引起的急慢性炎癥均有顯著的抑制作用[12]。本方中重用甘草，一是因甘草可解毒；二是因?yàn)楦什荼旧砗惞檀技に?，有良好的免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，小劑量沙利度胺片、白芍總苷膠囊聯(lián)合龍膽瀉肝湯加味治療白塞病臨床療效確切，且起效快，藥物不良反應(yīng)少，避免了大劑量服用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的副作用。

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【中圖分類號(hào)】R289.61；R593.2；R751.05

A

1002-2619(2013)12-1827-03

武傳昇(1981—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士。從事中西醫(yī)結(jié)合臨床工作。研究方向：風(fēng)濕免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。

2013-02-26)