丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應關系研究

班立麗，唐曉霞(1.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院藥劑科，昆明 650101;.昆明醫(yī)學院海源學院，昆明 650031)

丙戊酸鈉(sodium valporate，VPA)是臨床上常用的一種廣譜抗癲癇藥，適用于各型癲癇［1］。對全身性癲癇的失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和強直-陣攣發(fā)作有效，對單純部分性發(fā)作和復雜性部分發(fā)作也有一定療效［2］。但其治療窗較窄，個體吸收代謝差異較大，臨床給藥劑量很難把握，因此需要進行血藥濃度監(jiān)測來保證其治療的安全和有效性，盡量減少不良反應的出現。本文通過對VPA血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應的相關性進行回顧性分析，為臨床上合理用藥和制定個體化給藥方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

114例患者均為2010—2012年我院兒科、神經內科、腫瘤科等的住院患者，均服用了VPA，并在我院進行了血藥濃度監(jiān)測。其中男性60例，女性54例，年齡為8個月～74歲，平均為(30.57±25.25)歲。所選病例診斷均為癲癇患者，且使用了VPA進行治療并進行了VPA血藥濃度監(jiān)測。排除使用VPA但診斷不明確病例、VPA不是用于治療癲癇的病例及癲癇患者VPA血藥濃度不是在本院檢測的病例。

1.2 療效判斷標準

顯效:發(fā)作完全控制或減少75﹪以上;有效:發(fā)作減少50% ～75%;療效不足或效差:發(fā)作減少25% ～50%;無效:發(fā)作減少 25%以下［3］。

1.3 不良反應評價標準

本次研究對不良反應評價采用Karach和Lasagna方法，評判標準:(1)用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系;(2)反應是否符合該藥已知的不良反應類型;(3)停藥或減量后，反應是否消失或減輕;(4)再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣反應;(5)反應是否可用患者病情的進展、聯(lián)合用藥的作用及其他治療的影響來解釋。評價結果為肯定、很可能、可疑、條件的、可能?？隙?用藥以來的時間順序是合理的，該反應與已知的藥品不良反應相符合，停藥后反應停止，重新開始用藥，反應再現。很可能:時間順序合理，該反應與已知的藥品不良反應相符合，停藥后反應停止，無法用患者疾病來合理地解釋?？赡?時間順序合理，與已知的藥品不良反應符合，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結果。條件的:時間順序合理，與已知的藥品不良反應不符合，不能合理地以患者疾病來解釋?？梢?不符合上述各項標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

通過Excel錄入數據，使用SPSS 17.0軟件進行分析，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各年齡段VPA血藥濃度監(jiān)測結果

VPA血藥濃度在50～100 μg/ml范圍為有效治療濃度范圍，＜50 μg/ml為低于有效治療濃度，＞100 μg/ml為中毒濃度［4］。114例研究樣本中以0～14歲年齡段患者居多，不同年齡組的VPA濃度大多數控制在50～100 μg/ml，監(jiān)測結果見表1。

表1 各年齡段VPA血藥濃度監(jiān)測結果Tab 1 Results on blood concentration monitoring of VPA in different age groups

2.2 VPA血藥濃度與療效的關系

VPA血藥濃度在50～100 μg/ml之間的檢測樣本有72例，其中顯效和有效的有50例(占69.44%)，療效不足或效差與無效的有22例(占30.56%);血藥濃度＜50 μg/ml病例為35例，其中顯效和有效的有21例(占60.00%)，療效不足或效差與無效的有14例(占40.00%);血藥濃度＞100 μg/ml的都為顯效或有效，見表2。

表2 VPA血藥濃度與療效關系Tab 2 Relationship of blood concentration and efficacy of VPA

2.3 VPA與其他藥物合用時血藥濃度監(jiān)測結果

在本次研究中與VPA聯(lián)合使用、可能與其發(fā)生相互作用并影響其血藥濃度的藥品有拉莫三嗪、加巴噴丁、卡馬西平、托吡酯、苯巴比妥。VPA與其他藥物合用時血藥濃度監(jiān)測結果見表3。

表3 VPA與其他藥物合用時血藥濃度監(jiān)測結果Tab 3 Results on blood concentration monitoring of VPA used in combination with other drugs

2.4 不良反應發(fā)生情況

2.4.1 VPA血藥濃度水平與不良反應發(fā)生情況:本次研究對使用VPA的癲癇患者出現的不良反應進行評價，評價采用Karach和Lasagna方法中的評判標準。與使用VPA相關的不良反應包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)的以及肝腎功能的不良反應，在不同血藥濃度范圍內都出現了不良反應，見表4。

表4 VPA血藥濃度水平與不良反應發(fā)生情況Tab 4 Association of blood concentration of VPA with occurrence of adverse drug reactions

2.4.2 VPA不良反應在各系統(tǒng)的具體表現:(1)肝腎功能的不良影響:出現肝功能異常者共4例，主要表現為谷丙氨酸轉氨酶(ALT)和天門冬氨酸轉氨酶(AST)升高，3例是輕微的血清轉氨酶升高(＜80 μ/L)，1例出現肝損害(ALT和AST＞80 μ/L)。2例腎功能異常，主要表現為腎功能指標血肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)持續(xù)降低。通過Karach和Lasagna方法評價結果為對肝腎功能的不良影響均為可疑情況。(2)血液系統(tǒng)的不良反應:研究結果顯示，出現了4例血液系統(tǒng)的不良反應，表現為白細胞計數減少，尤以中性粒細胞降低較為明顯，血液系統(tǒng)的不良反應評價結果為可疑。(3)其他系統(tǒng)的不良反應:神經系統(tǒng)的不良反應有5例，表現為嗜睡、頭痛、頭暈、眼脹、眼痛或記憶力差，不良反應評價結果均為可能;對消化系統(tǒng)的損害為惡心、嘔吐3例，評價結果均為可能;皮膚的不適表現為皮膚瘙癢及皰疹，共3例，評價結果均為可疑。

3 討論

3.1 VPA血藥濃度與療效的關系

血藥濃度是調整抗癲癇藥給藥劑量、提高療效的重要依據［2］。本次研究提示VPA血藥濃度在50～100 μg/ml時抗癲癇治療效果明顯優(yōu)于血藥濃度＜50 μg/ml的患者組，在＞100 μg/ml較高血藥濃度范圍時患者的抗癲癇效應均較好。但是由于癲癇的發(fā)作類型、嚴重程度及原發(fā)或伴發(fā)疾病等多種因素的影響，VPA的有效血藥濃度也存在著較大的個體差異［5］，即有的患者VPA血清藥濃度低于有效濃度也可獲得滿意的療效，通過血藥濃度監(jiān)測并結合臨床效果制定個體化的給藥方案是必要的。對于低于有效血藥濃度癥狀就得不到較好控制的患者，應適當、逐步加量至正常血藥濃度。在高血藥濃度下，雖然患者的癥狀控制較好，但高血藥濃度下患者的不良反應風險也在增加，所以不主張單純增加患者的使用劑量達到較高的血藥濃度值。

在正常血藥濃度內逐漸加量癥狀仍得不到控制者可考慮聯(lián)合用藥。藥物聯(lián)合應用是影響抗癲癇藥血藥濃度的重要原因之一［6］。在臨床上治療癲癇多主張單一用藥，但對難以控制的患者需要聯(lián)合用藥。本次研究中出現了丙戊酸鈉合用拉莫三嗪、加巴噴丁、卡馬西平、托吡酯、苯巴比妥的情況。據有關文獻報道抗癲癇藥之間存在明顯相互作用，會引起血藥濃度和療效的變化?？R西平是肝藥酶誘導劑，可使用合用藥物的代謝加快，故與VPA合用可以使后者血漿半衰期縮短，血藥濃度下降，療效減弱。其他抗癲癇藥如苯巴比妥等這些藥物都是肝藥酶誘導劑，聯(lián)合應用可以加速VPA的代謝［2］。因此VPA合并其他抗癲癇藥使用時，會引起VPA血藥濃度波動，進而影響VPA抗癲癇療效，因此臨床上應嚴密監(jiān)測其血藥濃度，結合臨床癥狀及時采取調整給藥劑量等措施。

3.2 VPA血藥濃度與不良反應的關系

本次研究發(fā)現在不同血藥濃度范圍內都出現了不良反應，隨著血藥濃度的增加，不良反應的發(fā)生率有增多的趨勢，因此尤其要關注藥物過量引起的不良反應。但需要強調的是，在本研究中VPA血藥濃度＞100 μg/ml的病例數較少，可能并不能真正說明此范圍內的不良反應發(fā)生率具有很好的代表性。曾艷等［7］對70例 VPA血藥濃度在90～160 μg/ml范圍的患者分析認為，高血藥濃度的患者未出現嚴重的不良反應或肝功能、血常規(guī)指標的嚴重異常，VPA血清濃度＞100 μg/ml是否應定為危急值還值得商榷，但仍然認為需要應嚴密監(jiān)測患者肝功能、血常規(guī)等指標。

本次研究發(fā)現使用VPA相關的不良反應可發(fā)生在血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等。VPA多發(fā)生肝損害［8］，但肝功能異常多表現為不伴臨床癥狀的血清轉氨酶增高，且僅有少數患者復查肝功能，肝功能異常者給予保肝藥或減藥、停藥后轉氨酶可逐漸恢復正常。有文獻報道肝功能受損多較輕微且并未出現特異性的肝衰竭［9］。此次調查顯示患者血清轉氨酶高于正常值的有3例，出現肝損害為1例。血清轉氨酶高于正常值的患者并未停藥，經一段時間后自行恢復正常，肝損害的患者則給予停藥及對癥處理后好轉。對于使用VPA治療癲癇的患者仍不能忽視肝功能的檢查。對腎功能的影響一般表現為SCR、BUN持續(xù)降低，無明顯的臨床癥狀，但也有一定的發(fā)生率，因此臨床醫(yī)生及藥師應注意監(jiān)護。

本次研究也觀察到VPA可引起血液系統(tǒng)的不良反應，出現了白細胞計數減少、尤其是中性粒細胞的減少較為明顯。有研究表明VPA可直接抑制骨髓造血系統(tǒng)，除引起白細胞計數低下外，還可引起紅細胞和血小板計數低下［9］。另有文獻報道合并用藥會加重對血液系統(tǒng)的損害［10］。

已報道的VPA常見不良反應還有消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、過敏性皮疹等。在本次研究中，出現了3例消化系統(tǒng)不良反應，表現為惡心嘔吐;出現神經系統(tǒng)不良反應的有5例:1例表現為記憶力差，1例表現為嗜睡，3例表現為頭痛、眼脹、眼痛功能障礙;出現皮膚系統(tǒng)不良反應的有2例，1例表示為皮膚皰疹，2例表示為皮膚瘙癢。

在此次研究中，各個濃度范圍內都出現了一定的不良反應，因此臨床醫(yī)務人員在使用VPA時一方面應進行血藥濃度監(jiān)測，另一方面也要關注不良反應的發(fā)生，尤其需要重點關注中毒范圍內患者。雖然研究中出現在中毒范圍發(fā)生不良反應的患者比例偏高，但是本次研究VPA血藥濃度在中毒濃度(＞100 μg/ml)的總例數少。同時，受基因遺傳或外界環(huán)境等因素影響，不同患者代謝藥物的能力不一樣，患者個體差異較大［11］。在下一步的研究中將對此現象與不良反應的關聯(lián)性進行進一步的研究。

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［4］汪永忠，李穎，夏倫祝.202例丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結果分析［J］.中國藥事，2011，25(1):91-92.

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［11］鄒明，馬虹英，龔志成.633例長期服用丙戊酸類藥物癲癇患者的一般不良反應統(tǒng)計與分析［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31(3):256-258.