糖尿病腎?、笃谥嗅t(yī)證候與腎小管損害指標(biāo)的相關(guān)性研究*

蘇春燕 張 寧△ 陳菲菲 李同俠 劉世巍 羅燕楠 王秀芝 蔣 霞

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102；2.平谷中醫(yī)院，北京 100102）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）全身微血管病變之一，已成為影響DM 患者生活及預(yù)后的重要原因。中醫(yī)藥在治療早期DN、阻斷病情的進展，保護腎功能等方面取得了一定進展，并顯示出獨特優(yōu)勢。但中醫(yī)診斷DN 目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)的中醫(yī)診斷為見癥診斷，西醫(yī)診斷DN 多借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測技術(shù)，探討中醫(yī)證候與早期檢測指標(biāo)的相關(guān)性，可為中醫(yī)證候客觀化研究提供依據(jù)。隨著對DN 研究的深入，人們認(rèn)識到DN的發(fā)展和預(yù)后不僅與腎小球的損害有關(guān)，更取決于腎小管間質(zhì)病變的有無及程度的輕重，尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）與N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）為早期腎小管損害敏感指標(biāo)。本研究選擇DN Ⅲ期患者作為研究對象，通過前瞻性研究，旨在探討中醫(yī)證候特點及其與腎小管損害指標(biāo)尿RBP 和NAG的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 病例來源 入選病例來源于中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院、平谷中醫(yī)院，2012年9月至2012年12月門診或住院治療的2 型DN Ⅲ期患者32例。

1.2 病例選擇（1）DN 診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照丹麥Mogensen分期法［1］選擇Ⅲ期。（2）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考國家中醫(yī)藥管理局十一五腎病重點?？啤跋誓I病”診療方案制定的辨證標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡35～75歲之間（含35 和75歲），性別不限；（3）依從性較好，原始病例資料、化驗檢查及所需要的研究因素有可靠記錄的病例；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病患者；納入觀察前已進入終末期腎?。‥SRD）的病例；（3）妊娠或哺乳期的病例；（4）屬于DN Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ期者；（5）DN 已接受腎臟替代治療者（血液透析、腹膜透析或腎移植）。

1.3 觀察指標(biāo)（1）一般指標(biāo)包括性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、空腹血糖等。（2）中醫(yī)證候。與DN 有關(guān)的中醫(yī)證候包括腰部及四肢癥狀如腰痛、腰酸軟、腰冷、下肢疼痛、下肢乏力、手足麻木、手足不溫、手足心熱；全身癥狀如疲倦懶動、畏寒怕冷、自汗、盜汗；肌膚爪甲癥狀如皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚潰破；心胸、腹部癥狀如心悸、胸悶、腹脹、腹痛；飲食口味及睡眠癥狀如納呆、食量減少、口黏、口干、口苦、口甜、口渴喜飲、渴不欲飲、胃脹、泛惡；頭面及記憶力癥狀如雙目干澀、視物昏花、耳鳴、健忘、頭暈；二便情況如便溏、便干、少尿或無尿、夜尿增多、尿頻、總尿量；水腫如顏面水腫、上肢水腫、下肢水腫、胸水、腹水；舌象；脈象。共10 組40 余項，每1 項有1 到5個積分，積分越高，癥狀越嚴(yán)重。（3）尿RBP 及NAG 檢測方法。留取第1次晨尿10 mL，標(biāo)本于-80℃冰箱冷凍保存，待測RBP、NAG。尿液離心，取上清液，RBP 采用免疫透射比濁法測定，RBP 測定試劑盒廠家：浙江泰司特生物技術(shù)有限公司；尿NAG 采用4HP-NAG 底物法測定，NAG 測定試劑盒由日本和光純藥工業(yè)株式會社提供。儀器為日本奧林巴斯全自動生化儀，型號為AU400，按說明書操作。尿RBP 參考值：＜0.7 mg/L，尿NAG 參考值：0.7～11.2 U/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0 軟件完成person 相關(guān)分析。計量資料以表示，計數(shù)資料用頻數(shù)表示，將中醫(yī)證候及尿RBP、NAG 建立數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 DN Ⅲ期32例，男性18例，女性14例；平均年齡（59.20±7.70）歲，合并高血壓病者15例（46.9%），高脂血癥者20例（62.5%）。

2.2 DN Ⅲ期患者中醫(yī)證候特點 32例DN Ⅲ期患者，發(fā)生概率在前10 位的中醫(yī)證候見表1。

2.3 DN 患者尿RBP 及NAG 水平 DN Ⅲ期患者尿RBP 檢測結(jié)果為（1.41±0.50）mg/L，NAG 檢測結(jié)果為（19.70±5.80）U/L。

表1 DN Ⅲ期患者中醫(yī)證候前十位頻率（%）

2.4 DN Ⅲ期中醫(yī)證候與尿RBP、NAG的相關(guān)分析DN Ⅲ期中醫(yī)證候尿頻與尿RBP、NAG 水平分別呈正相關(guān)（r ＝0.869，P＜0.01），（r ＝0.726，P＜0.01），散點圖見圖1，圖2。

圖1 中醫(yī)證候尿頻與尿RBP 相關(guān)性散點圖

圖2 中醫(yī)證候尿頻與尿NAG 相關(guān)性散點圖

3 討論

DN Ⅰ、Ⅱ期患者缺乏特異性癥狀，直到Ⅲ期才開始出現(xiàn)分子量各異的尿蛋白，據(jù)報道［2-3］，DN Ⅲ期患者腎小球損傷的臨床特征主要是出現(xiàn)中分子尿蛋白—尿白蛋白（UAlb）；而腎小管功能損傷的臨床特征主要是出現(xiàn)低分子尿蛋白和尿酶。近年來，尿RBP 和NAG是臨床研究者倍受關(guān)注的早期腎小管損害指標(biāo)。研究中醫(yī)證候與腎小管損害指標(biāo)的相關(guān)性，可為中醫(yī)證候客觀化研究提供依據(jù)。

3.1 DN Ⅲ期證候特點 DN Ⅲ期發(fā)生概率在前10位的中醫(yī)證候依次為：腰酸軟、雙目干澀、口干、腰痛、疲倦懶動、口渴欲飲、手足麻木、健忘、尿頻、下肢水腫。DN 早期多以氣陰兩虛為基礎(chǔ)病理，其病位在肺腎，挾有痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物。初期多有陰虛燥熱，表現(xiàn)為口干、口渴欲飲，日久陰液耗傷，氣隨津脫，陰虛損及氣虛，致氣陰兩虛，有疲倦懶動、乏力等癥，陰虛燥熱使體內(nèi)陰液不足，血液亦虧少，肝主藏血，開竅于目，肝血相應(yīng)不盈，目、筋、爪甲的滋潤和營養(yǎng)作用減退，致兩目干澀、視物昏花、手足麻木，此期多由DM 期的肺胃陰虛進展至DN 期的腎陰虛，腎為先天之本，肝陰根于腎陰，故常有肝腎陰虛，表現(xiàn)為腰酸軟，健忘，腰痛等，腎氣虧虛，腎氣不固，則見尿頻。

3.2 DN Ⅲ期尿RBP、NAG 水平評價 通常根據(jù)尿白蛋白排泄率對DN 進行分期，但隨著對DN 病理的深化認(rèn)識，近年來，大家已越來越關(guān)注腎小管損害的相關(guān)指標(biāo)，甚至認(rèn)為DN 早期尚未發(fā)生腎小球功能障礙時即存在腎小管功能損傷［4］。尿RBP 是腎小管損傷較為敏感的小分子蛋白，尿NAG 是腎小管損傷最先釋放的一種尿酶，二者均是腎臟近曲小管受損的早期敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示：DN 患者尿RBP 及NAG 較正常值均有明顯升高。

3.3 DN 中醫(yī)證候與腎小管損害指標(biāo)相關(guān)性分析 中醫(yī)認(rèn)為DN 屬“消渴、水腫、尿濁”等范疇，病位在腎，以腎虛為主。中醫(yī)藏象學(xué)說認(rèn)為，腎主藏精，主水。腎主水是指腎臟有主持和調(diào)節(jié)人體水液代謝的功能，特別是尿液的生成與排泄更是依賴于腎中陽氣的溫煦氣化，腎陽不足、氣化失常就會引起水液代謝障礙，臨床表現(xiàn)為水腫、尿頻、夜尿頻多等癥。腎藏精則指腎具有攝納貯存、封藏精氣的生理功能，蛋白尿則是腎虛固攝無權(quán)、精微外泄之表現(xiàn)。DN 病機中，始終貫穿3 大病理要素：虛、水、瘀，而3 者相互交織，虛（脾虛、腎虛）為本，水、瘀、濕毒為標(biāo)，本虛標(biāo)實，正邪紛爭。林蘭等［5］發(fā)現(xiàn)早期DN 患者血漿同型半胱氨酸與中醫(yī)證型有相關(guān)性，陰陽兩虛證和陰虛熱盛證差異有顯著性。為進一步對DN 中醫(yī)證候研究尋找客觀化依據(jù)，課題組對DN Ⅲ期發(fā)生頻率前10 位的中醫(yī)證候與腎小管損害指標(biāo)進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，尿頻與尿RBP、NAG 呈正相關(guān)，其他證候與其無相關(guān)性。RBP 與NAG 是反映腎臟近曲小管上皮細胞損害的指標(biāo)，近曲小管的主要生理作用是重吸收功能，尤其是對水鈉的重吸收，若近曲小管受損，則重吸收功能障礙，球-管比例失衡，水鹽代謝失常，表現(xiàn)為尿液增多或水鈉潴留。也就是說，腎小管損害指標(biāo)與DN 中醫(yī)病機中的“水”這一病理要素有一定聯(lián)系。

4 小 結(jié)

4.1 創(chuàng)新點 發(fā)現(xiàn)DN Ⅲ期尿頻與尿RBP、NAG 水平呈正相關(guān)，認(rèn)為中醫(yī)證候與早期腎小管損害指標(biāo)的連接點在于“水”這一病理要素。

4.2 不足與展望 僅從DN 中醫(yī)證候這一角度研究其與現(xiàn)代理化指標(biāo)的相關(guān)性，有一定局限性，當(dāng)進一步研究DN 中醫(yī)證型、證素與腎小管損害指標(biāo)的關(guān)系，從而為DN的分期辨治提供客觀依據(jù)。

［1］Mogensen CE，Christensen CK，Vittinghus E.The stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy［J］.Diabetes，1983，32：64-78.

［2］Kralik PM，Long Y，Song，et al.Diabetic albuminuria is due to a small fraction of nephrons distinguished by albumin-stained tubules and glomerular adhesions［J］.Am J Pathol，2009，175：500-509.

［3］Kalansooriya A，Holbrook I，Jennings P，et al.Serum eystatinC，enzymuria，tubular Proteinuria and early renal insult in type 2 diabetes［J］.Br J Biomed Sci，2007，64：121-123.

［4］Hong CY，Chia KS，Ling SL.Urinary protein excretion in Type 2 diabetes with complications［J］.J Diabetes Complications，2000，14（5）：259-265.

［5］林蘭，郭小舟，龔燕冰，等.早期糖尿病腎病患者同型半胱氨酸水平的相關(guān)因素及中醫(yī)辨證分析［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（2）：124-130.