Excel 支架治療冠心病合并糖尿病患者的安全性和有效性

嵇誠 張立新 高海明 馬濤 王春梅

近年來冠心病(coronary heart disease，CHD)的發(fā)生率不斷增長(zhǎng)，是危害人類健康的主要疾病之一。糖尿病(diabetes mellitus，DM)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。研究發(fā)現(xiàn)合并DM的患者病死率增加，而CHD 又是DM 患者的主要并發(fā)癥和死亡原因［1］。有研究表明血糖升高是CHD 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［2］。現(xiàn)階段CHD 合并DM 患者冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建策略仍有其特殊性:冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療效果和預(yù)后整體上仍不及未合并DM 的CHD 患者，因此CHD 合并DM 的血運(yùn)重建治療一直是臨床策略難題。以往多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究的亞組分析結(jié)果顯示糖尿病患者冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)后遠(yuǎn)期療效較冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(Coronary artery bypass grafting，CABG)差。但這些研究均在DES 進(jìn)入臨床應(yīng)用之前。隨著DES 臨床應(yīng)用和普及，合并DM的CHD 患者PCI 治療效果和預(yù)后己得到顯著改善。近年來一系列多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究均證實(shí)，雷帕霉素涂層支架(sirolims eluting stents，SES)能顯著降低冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄率。RAVEL 試驗(yàn)及SIRIUS 試驗(yàn)亞組顯示SES 在糖尿病中同樣有效，但需指出，上述試驗(yàn)入選患者冠脈病變相對(duì)較簡(jiǎn)單。在臨床工作中，糖尿病患者冠脈復(fù)雜病變較多，包括分叉病變、無保護(hù)左主干病變等，雖然國產(chǎn)雷帕霉素藥物涂層支架(Excel，山東吉威醫(yī)療制品有限公司)在臨床上廣泛應(yīng)用，但是其在糖尿病這一特殊人群中的療效報(bào)道尚少。本文旨在進(jìn)一步探討冠心病合并糖尿病置入Excel 支架后的安全性及遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008 年2 月至2011 年10 月于秦皇島市海港醫(yī)院進(jìn)行的擇期PCI 并置入雷帕霉素藥物洗脫支架的冠心病合并糖尿病患者135 例。根據(jù)置入支架的種類分為2 組，試驗(yàn)組:68 例，置入國產(chǎn)雷帕霉素藥物洗脫支架(Excel 支架);對(duì)照組:67 例，置入進(jìn)口雷帕霉素藥物洗脫支架(Cypher 支架)。2 組患者在性別比、年齡、身高、體重、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2 組患者一般情況比較 ±s

表1 2 組患者一般情況比較 ±s

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1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)冠心病的診斷參照國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》。2 型糖尿病診斷符合1999 年10 月我國DM 協(xié)會(huì)采納的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)DM 癥狀+任意時(shí)間血漿血糖水平≥11.1 mmol/L;(2)禁食8 h 以上空腹血漿水平≥7.0 mmol/L;糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)中2 h血漿血糖水平≥11.1 mmol/L。入選標(biāo)準(zhǔn)包括符合診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合排除標(biāo)準(zhǔn)者;初始冠狀動(dòng)脈病變，狹窄程度大于70%;靶血管直徑2.5 ～3.5 mm，病變長(zhǎng)度≤33 mm;獲得知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)經(jīng)檢查證實(shí)為其他心臟病、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、膽心病、胃及食管反流等所致胸痛者。(2)合并充血性心力衰竭(心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)者)、重度心律失常(如持續(xù)性快速房顫、房撲、室速等)、腦梗死急性期、重度肺功能不全等急性疾病者。(3)合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者。(4)既往有冠狀動(dòng)脈旁路移植病史者。(5)12 個(gè)月內(nèi)置入其他品牌支架者。

1.4 圍手術(shù)期用藥介入治療前患者均常規(guī)口服阿司匹林300 mg/d，氯吡格雷(商品名:波立維)75 mg/d，至少2 d，氯吡格雷術(shù)前至少達(dá)負(fù)荷量300 ～600 mg，有消化道癥狀者加抑酸劑、胃黏膜保護(hù)劑，術(shù)中普通肝素6 250 ～10 000 U 動(dòng)脈鞘內(nèi)注射。如果手術(shù)時(shí)間超過1 h 再追加1 000 U。術(shù)后1 周予低分子肝素4 100 U，每12 小時(shí)皮下注射1 次，并繼續(xù)口服阿司匹300 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。1 月后阿司匹林減至100 mg/d。

1常規(guī)消毒，鋪無菌洞巾，采用Judkins 法經(jīng)鞘管送入6F 造影導(dǎo)管分別至左、右冠狀動(dòng)脈的開口，多體位投照，如果造影顯示冠狀動(dòng)脈病變明顯，符合介入治療的標(biāo)準(zhǔn)并愿意接受介入治療者，即刻采取經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和支架術(shù)。其方法是:經(jīng)鞘管按100 U/kg 劑量追加肝素后，送入6F、7F 指引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈開口，冠脈導(dǎo)絲通過狹窄后，先用球囊預(yù)擴(kuò)張，再依據(jù)管徑大小和殘余狹窄選用合適的冠脈支架置入。支架直徑與靶病變近端、遠(yuǎn)端血管直徑的比例為1∶(1.0 ～1.1)，支架以完全覆蓋病變?yōu)闇?zhǔn)。較少部分病變置入支架后進(jìn)行后擴(kuò)張。長(zhǎng)病變置入支架兩枚以上者重疊2～3 mm 并于重疊處高壓擴(kuò)張。退出造影導(dǎo)管后拔除鞘管，局部壓迫止血、加壓包扎，送回病房觀察。

1.6 隨訪所有患者均每月行門診和(或)電話隨訪，所有患者術(shù)后1 年均進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈造影隨訪。記錄每位患者用藥、臨床表現(xiàn)、主要不良心臟事件(main adverse cardiac events，MACE)、支架內(nèi)血栓、支架再狹窄情況。MACE 包括心源性死亡、再發(fā)心絞痛或急性心肌梗死、再次靶血管血運(yùn)重建。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者危險(xiǎn)因素比較試驗(yàn)組患高血壓者51 例，血脂異常者53 例，有吸煙史者26 例，有飲酒史者24 例;對(duì)照組患高血壓者45 例，血脂異常者51 例，有吸煙者29 例，有飲酒者25例。2 組患者在危險(xiǎn)因素上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

表2 2 組患者危險(xiǎn)因素比較 例

2.2 2 組患者臨床表現(xiàn)比較試驗(yàn)組穩(wěn)定型心絞痛18 例，不穩(wěn)定型心絞痛20 例，急性心肌梗死25 例，陳舊性心肌梗死5例;對(duì)照組穩(wěn)定型心絞痛19 例，不穩(wěn)定型心絞痛27 例，急性心肌梗死17 例，陳舊性心肌梗死4 例。2 組患者臨床表現(xiàn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

表3 2 組患者臨床表現(xiàn)比較 例

2.3 2 組患者冠狀動(dòng)脈病變情況比較

2.3.1 2 組患者靶血管類型:試驗(yàn)組:A 型病變20 例，B 型病變61 例，C 型病變16 例;對(duì)照組:A 型病變21 例，B 型病變50例，C 型病變17 例。2 組患者靶血管病變類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表4。

表4 2 組患者靶血管類型比較 例

2.3.2 2 組患者病變血管支數(shù):試驗(yàn)組:單支病變14 例，雙支27 例，三支病變27 例;對(duì)照組:單支病變16 例，雙支30 例，三支病變21例。2 組患者病變支數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 2 組患者冠脈病變支數(shù)比較 例

2.3.3 2 組患者置入支架情況比較 2 組患者置入支架直徑及長(zhǎng)度:試驗(yàn)組置入支架直徑為(3.0±0.2)mm，長(zhǎng)度為(21±4.5)mm，對(duì)照組置入支架直徑為(2.9±0.1)mm，長(zhǎng)度為(20.3±5.4)mm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表6。

表6 2 組患者置入支架情況比較 mm，±s

表6 2 組患者置入支架情況比較 mm，±s

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2.4 術(shù)中并發(fā)癥情況2 組患者術(shù)中均未出現(xiàn)包括急性閉塞、冠脈穿孔、冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜脫落或內(nèi)膜撕裂、惡性心律失常、死亡等并發(fā)癥。

2.5 術(shù)后1 年內(nèi)的隨訪結(jié)果2 組患者均每月進(jìn)行門診和(或)電話隨訪，分別記錄2 組患者術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、半年、1年時(shí)終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，其中:(1)試驗(yàn)組術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)心絞痛共7 例，分別發(fā)生在術(shù)后3 月1 例，術(shù)后半年2 例，術(shù)后1年4 例;對(duì)照組術(shù)后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)心絞痛共6 例，分別發(fā)生在術(shù)后半年3 例，術(shù)后1 年3 例;(2)試驗(yàn)組發(fā)生急性心肌梗死1例，對(duì)照組發(fā)生急性心肌梗死0 例。(3)1 年后復(fù)查冠脈造影:2 組均有1 例發(fā)生支架再狹窄，均未發(fā)生支架內(nèi)血栓。(4)心源性死亡情況:2 組均無心源性死亡病例。見表7。

表7 術(shù)后1 年內(nèi)的隨訪結(jié)果 例

3 討論

CHD 是危害人類健康的最主要疾病之一。DM 是CHD 的經(jīng)典危險(xiǎn)因素。有研究證明2 型DM 是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，DM 已被認(rèn)為是CHD 的同等危癥［10］。近年來，大量研究表明，CHD 合并DM 患者的總病死率和心血管病死率明顯高于無DM 的CHD 患者［3］。

CHD 合并DM 是臨床常見病例，這類患者臨床情況較為復(fù)雜，綜合危險(xiǎn)因素較多，血管往往呈現(xiàn)彌漫性病變、多支病變、遠(yuǎn)端血管病變、側(cè)支循環(huán)差等病變特點(diǎn)，病死率較高。除此之外，糖尿病患者常伴纖維蛋白原、凝血酶等增高以及纖溶系統(tǒng)、抗凝血系統(tǒng)活性降低，更易引致血栓形成，行PCI 治療有較高的再狹窄率和再次血運(yùn)重建的概率［4］。另外，冠脈造影顯示正常的DM 患者，其冠脈管徑也較非DM 患者要?。?］，原因可能為合并DM 的CHD 患者冠脈微循環(huán)功能存在障礙［6］。本研究發(fā)現(xiàn)DM 患者三支病變、彌漫性病變、主干病變較非DM 患者明顯增多，提示DM 患者冠脈病變呈多支、多節(jié)段的特點(diǎn)。

針對(duì)糖尿病合并多支血管病變的血運(yùn)重建的選擇一直受到爭(zhēng)議，BARI 試驗(yàn)及EAST 試驗(yàn)均顯示，對(duì)DM 合并多支血管病變的患者，CABG 與球囊擴(kuò)張相比顯著降低遠(yuǎn)期死亡率。然而，這些試驗(yàn)未顯示CABG 在降低遠(yuǎn)期死亡率方面優(yōu)于PCI。影響DM 合并CHD 患者PCI 治療療效的主要因素為再狹窄。Cutlip 等［7－9］研究發(fā)現(xiàn)DM 是再狹窄最強(qiáng)烈的臨床預(yù)測(cè)因子，DM 患者冠脈支架術(shù)后，再狹窄率高達(dá)24%～40%。DM 患者PCI 治療后有較高的再狹窄率，從而影響DM 患者PCI 治療術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后［10－12］。有關(guān)DES 試驗(yàn)顯示DES 顯著降低糖尿病人再狹窄率，DES 有望消除支架置入與CABG 之間差距。臨床研究證實(shí)DES 治療可顯著抑制內(nèi)膜增殖，降低再狹窄發(fā)生率，在DM 患者中其價(jià)值體現(xiàn)更顯著。目前研究相對(duì)充分的兩種DES 分別為雷帕霉素涂層支架和紫杉醇涂層支架，有關(guān)這兩種DES 研究初步顯示:這兩種DES 均能降低糖尿病PCI 術(shù)后的再狹窄率。

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)脂類藥物，它與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白相互作用，抑制細(xì)胞G1 和S1 期之間的分裂，有效抑制新生內(nèi)膜增生，從而降低血管再狹窄率。目前在我國應(yīng)用的進(jìn)口雷帕霉素洗脫支架是強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher 支架，其安全性及近遠(yuǎn)期療效肯定。國產(chǎn)和進(jìn)口雷帕霉素藥物支架的裸支架基本相同，支架攜帶的藥物濃度相近，所以觀察兩種支架的臨床療效對(duì)于推動(dòng)國產(chǎn)化支架的發(fā)展是有很大意義的。國內(nèi)報(bào)道顯示從目前臨床應(yīng)用來看，國產(chǎn)雷帕霉素洗脫支架在安全性及近、遠(yuǎn)期的療效方面都與進(jìn)口雷帕霉素洗脫支架相似［13，14］。Excel支架是山東吉威公司生產(chǎn)的國產(chǎn)雷帕霉素藥物涂層支架，采用生物可降解的多聚乳酸作為雷帕霉素載體，涂層只限于血管壁側(cè)使藥物呈單一方向釋放，且涂層可在3 ～6 個(gè)月內(nèi)降解為二氧化碳和水，并能充分覆蓋裸金屬支架發(fā)生再狹窄發(fā)生時(shí)間高峰時(shí)間，而血管腔一側(cè)沒有藥物和聚合物涂層，不能抑制內(nèi)皮化，降低聚合物相關(guān)的炎性反應(yīng)，提高組織相容性。目前關(guān)于對(duì)DM 患者的安全性及近遠(yuǎn)期療效的研究相對(duì)較少，本文結(jié)果初步顯示:(1)國產(chǎn)藥物洗脫支架(Excel)在冠心病合并糖尿病的病人中，其術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生情況相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，即2 組支架置入的安全性方面無顯著差異性。(2)通過1 年的門診、電話及冠脈造影隨訪發(fā)現(xiàn)，置入國產(chǎn)藥物洗脫支架(Excel)的患者，其MACE 事件的發(fā)生情況與置入進(jìn)口藥物洗脫支架(cypher)者相似，2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。故國產(chǎn)藥物洗脫支架在降低主要心臟不良事件方面亦獲得滿意的臨床效果。Excel 支架價(jià)格僅為Cypher 支架的1/3～1/2，通過我們的觀察隨訪，其安全性及近期療效滿意，值得臨床推廣應(yīng)用。本次研究為單中心研究，樣本量較小，需要進(jìn)一步增加樣本量并進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步觀察其長(zhǎng)期安全性及效果性。

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