膽寧片在膽囊切除術后應用的大樣本、多中心臨床研究

馬恩偉，顧宏剛，閻 良，黃建平，張靜喆*

(1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 200025)

隨著人們生活水平提高，飲食習慣改變，膽囊疾病的發(fā)病率隨之上升，治療上多采取外科手術，手術方式可分為腹腔鏡及開腹膽囊切除術。大約10%～30%的膽囊切除術患者會出現上腹或右上腹痛、餐后腹脹、消化不良、膽道感染或梗阻等臨床癥候群，發(fā)病時間從術后數周到數年，Pribram于1950年將上述癥候群稱為膽囊切除術后綜合征(postcholecystectomy syndrome，PCS)，但何種原因導致上述癥候群的出現未能明確［1］。目前西醫(yī)的治療方法包括內科保守治療(抗感染、抑酸、保護胃黏膜、促胃腸動力)、內鏡治療及外科手術治療等。但療效不理想，復發(fā)率高，服藥時間長，具有一定程度的藥物不良反應且醫(yī)療費用高等局限［2］。中醫(yī)藥療法應用于慢性膽囊炎具有悠久歷史并積累了寶貴經驗，尤以中草藥為主的綜合療法取得了較好的效果。上海和黃藥業(yè)有限公司生產的膽寧片是治療膽石病、膽囊炎的傳統(tǒng)中藥，具有疏肝利膽、清熱通下的作用，目前已有較多的臨床研究證實膽寧片對于緩解膽囊切除術后患者的臨床癥狀，改善實驗室指標和預防結石再生等方面有顯著的療效［3-5］。為再評價膽寧片在膽囊切除術后應用的有效性和安全性，特進行此項臨床研究。

1 資料與方法

1.1 納入對象 2011—2012年來自全國164家醫(yī)院中，患有膽囊結石擬行膽囊切除術者共2389例，術后口服膽寧片治療，隨訪結束，剔除資料不完整的病例共納入患者2206例，年齡(50.79±11.6)歲;男808例，年齡(51.26±11.15)歲;女1398例，年齡(50.52±11.85)歲，男∶女為0.58∶1。

1.2 研究方法 本臨床研究為大樣本、多中心、開放的臨床研究，采用患者治療前后自身對照。入選患者術后第5天開始口服膽寧片1次5片，1日3次，飯后服用，若每日排便增至3次以上者，酌情減量服用。并在術后第5天、第5周、第9周和第13周分別進行訪視。

1.3 納入標準 (1)符合西醫(yī)診斷標準;(2)或者符合中醫(yī)診斷標準;(3)年齡在18～70歲之間;(4)符合膽囊切除術手術指征，并自愿接受手術及該藥治療; (5)需行開腹膽囊切除術(OC)、腹腔鏡膽囊切除術(LC)者或小切口膽囊切除術(MC)者;(6)已入院治療。

1.4 觀察指標 療效性觀測 主要相關癥狀:食入作脹，胃納不馨，噯氣，口苦口干，脅脘脹痛，惡心嘔吐，便秘。相關體征:舌苔，脈像，體溫，脈搏，中上腹及右上腹壓痛及扣擊痛等。在第5周、9周、13周分別觀察。

安全性觀測 (1)一般體檢項目:體溫、心率、呼吸、血壓等。(2)血、尿、便常規(guī)化驗。(3)心、肝、腎功能檢查。(4)可能出現的不良反應，包括不良反應的臨床表現、檢測指標異常、嚴重程度、清除方法，以客觀評價其安全性。

1.6 統(tǒng)計分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料用表示。同一時間點組間樣本均數(≥3)比較采用ANOVA分析，兩兩比較采用SNK法，等級資料或為偏態(tài)數據或方差不齊采用Kruskal-Wallis Test，組間采用非參數兩兩比較法，兩組比較采用獨立樣本t檢驗(方差齊者用t檢驗，方差不齊者用校正t檢驗)。配對資料采用配對T檢驗。重復測量資料采用重復測量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法。相關性分析采用Spearman法。雙側檢驗，顯著性水平P＜0.05。

2 結果

2.1 膽寧片總體癥狀體征積分分析 對2206名受試者臨床癥狀、體征分級進行積分，按照積分“等于0”、“大于0”分類，并對患者手術治療前后及術后5周、9周、13周的時間點隨訪積分結果進行秩和檢驗分析，評估膽寧片總體療效。膽寧片服用第5周、第9周和第13周較手術后均有統(tǒng)計學差異(P=0.000)，且服用第5周、第9周和第13周兩兩比較有統(tǒng)計學差異(P=0.000)(見表1，圖1)。膽囊切除術后患者服用膽寧片13周患者的右上腹痛等臨床癥狀得到改善或控制。

表1 膽寧片對膽囊切除術后癥狀體征積分的影響Tab.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scores of TCM after cholecystectomy

圖1 膽寧片對膽囊切除術后癥狀體征積分的影響Fig.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scoresof TCM after cholecystectomy

2.2 各單個癥狀體征評估 2206例受試者手術后、連續(xù)服用膽寧片13周，對各單個癥狀體征積分進行重復測量方差分析，服用膽寧片第13周時“右上腹痛、口干而苦、惡心嘔吐、加重緩解因素、大便、納差、右上腹痛”等癥狀積分與服用膽寧片第9周、服用膽寧片第5周、服用膽寧片前(手術后)比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)(見表2)。

2.3 膽寧片療效分析 2206例受試者中，1733例患者手術前、術后癥狀積分均大于0(程度不等的膽囊切除術后綜合征癥狀患者)，對這1733名患者進行療效分析，經Kruskal-Wallis Test，膽寧片治療5周、9周、13周與手術后第5天療效比較均有統(tǒng)計學差異(P=0.000，P＜0.01)，且這3個時間點兩兩比較有統(tǒng)計學差異(P=0.000，P＜0.01)。膽寧片干預時間與臨床療效的Spearman等級相關性分析(Spearman的rho相關系數－0.552，P＜0.001)，表明隨治療時間延長，療效更為顯著。(見表3)

表2 不同時點單癥狀分級評分比較Tab.2 Comparison of single symptom score of TCM in different time points

表3 膽寧片療效分析(n=1733)Tab.3 Analysis of the efficacy of Danning Tablets(n=1733)

2.4 安全性評價 統(tǒng)計了2206例患者服用膽寧片的藥物不良反應情況，其中共涉及108例患者出現不良反應事件，占總人數的4.9%，累計出現記錄的次數為140次。統(tǒng)計不同時間點不良反應情況，服用第5周時僅有2.81%(62/2206)，服用第9周時僅有1.77%(39/2206)，服用第13周時僅有1.77%(39/2206)患者發(fā)生不良反應(見表4)。主要不良反應表現為腹瀉或大便次數增多，其中1例在服用第9周時報告為大便干結。對出現不良反應的患者絕大部分采用“減少劑量試驗用藥”的措施處理后可以繼續(xù)進行臨床試驗隨訪(見表5)。

表4 不同時間點不良反應發(fā)生率Tab.4 Incidence ofadverse reactions in different time points

3 討論

膽囊是消化系統(tǒng)中的重要器官，具有儲存、濃縮、分泌膽汁，調節(jié)膽道壓力的作用。隨著膽囊結石的發(fā)病率日益增加，膽囊疾患手術切除率不斷升高。因此，膽囊切除后綜合征(PCS)患病率也迅速上升，有報道，近年來PCS的發(fā)病率為25%～50%。PCS是膽囊切除術后的臨床不適癥狀，一般包括胃腸功能紊亂、膽道感染、膽管狹窄、膽道功能障礙、Oddi括約肌功能失常，膽道殘留結石或再生結石等。其原因［6］主要有為:1、膽系外原因，由于膽系外的因素如胃食管反流性疾病、食管裂孔疝、潰瘍病、胰腺炎癥及腫瘤等;2、膽系原因，如膽總管或肝總管結石，膽系腫瘤等;也可能是膽囊切除術本身造成的，如膽囊管殘留過長或醫(yī)源性膽管損傷狹窄;Oddi括約肌功能受損導致膽汁流出不暢，致使膽道內壓升高，膽管擴張，出現腹痛。3、其他，腹腔鏡膽囊切除后術中的氣腹和麻醉、術后臥床活動減少導致腸蠕動減慢，促進了PCS的發(fā)生。

表5 對試驗用藥采取的措施Tab.5 Measures used for patients with adverse reactions

中藥膽寧片主要由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根等中草藥制成，具有疏肝利膽、清熱通下的作用?，F代藥理研究表明其具有消炎利膽［5］、防石以及改善肝臟脂肪變性［7］和清除自由基的功能［8］。大黃瀉下通便促進胃腸功能恢復，以消除腹脹、便秘等癥狀，還可以減低Oddi括約肌的張力，使膽汁流量增加，緩解膽汁淤積，降低膽道壓力。青皮、陳皮等也可松弛Oddi括約肌、解痙鎮(zhèn)痛。曾有小樣本臨床研究結果證實，膽寧片可顯著降低膽石癥患者膽汁的膽固醇水平，對磷脂也有一定的提高作用，降低了膽汁的致石指數，從而緩解了膽汁的致石傾向［9-11］。

我們通過對164家醫(yī)院2206例膽囊切除術后患者的觀察和治療，結果顯示膽寧片療效較好，臨床癥狀積分逐步下降，術后13周癥狀基本消失，證實了膽寧片對PCS具有明顯的預防和治療作用。該研究中發(fā)生了108例的不良反應記錄，絕大多數為腹瀉，不良反應人數占總人數的4.8%，和以往報道相同［12］，且程度輕微，事后均緩解。根據膽寧片“疏肝利膽、清熱通下”的中醫(yī)組方原則，服用膽寧片后大便次數增多的反應是其治療作用還是不良反應值得做進一步研究探討。研究中我們還觀察到患者異常的肝功指標明顯下降，說明肝功能術后服用膽寧片后有所改善。血常規(guī)和血脂指標治療前后非常接近，說明服用膽寧片對患者血常規(guī)和血脂影響較小。

曾有研究者對中醫(yī)藥治療膽囊炎的文獻進行分析，認為目前中醫(yī)藥治療慢性膽囊炎的臨床研究質量較低，不能為臨床應用提供可靠的依據［13-14］。本次研究樣本量較大，能夠進一步證實了膽寧片在緩解膽囊切除術后癥狀的有效性和安全性。但是在臨床上部分膽囊結石患者就有炎癥、便秘、腹脹等癥狀，對于這些準備行膽囊切除術的患者，術前就予以膽寧片治療，是否具有更好的療效，有待我們進一步研究。

［1］Schumpelick V，Truong S，Fass J，et al.Postcholecystectomy syndrome-still a current argument today?［J］.Langenbecks Arch Chir SupplⅡ Verh Dtsch Ges Chir，1990:1205-1209.

［2］Yu，J Q，Kung J W，Potenta S，et al.Chronic cholecystitis detected by FDG-PET［J］.Clin Nucl Med，2004，29(8):P.496-497.

［3］韓策然.膽寧片對膽囊切除術后膽汁調節(jié)作用的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2003，23(11):47-48.

［4］朱培庭，張靜喆，王以實，等.膽寧片治療慢性膽道感染、膽石病的臨床研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，(5):18-20.

［5］朱培庭，張靜喆.中藥膽寧片抑制膽色素類結石的研究［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，(6):1-6.

［6］王志強，張志堅.膽囊切除術后綜合征［J］.中外醫(yī)學研究，2011，(9):1159-1161.

［7］朱培庭.膽寧片治療氣郁型膽石癥的超微結構觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1990，24(11):47-48.

［8］朱培庭.中藥膽寧片等對豚鼠膽色素結石模型肝組織超氧自由基的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，1992，(4):44-46.

［9］向 陽.膽寧片對膽石病患者膽汁成分和成石趨勢的影響［J］.上海醫(yī)學，2008，31(2):104-106.

［10］李可為，季 福，王如然，等.膽寧片對膽囊膽固醇結石的防治作用［J］.肝膽胰外科雜志，2004，16(1):44-48.

［11］楊培民，石 勇，費學明，等.膽寧片對膽汁33.5 kDa泡蛋白的影響［J］.肝膽胰外科雜志，2002，14(2):96-99.

［12］路夷平.膽寧片治療慢性膽道感染、膽石癥的療效及安全性分析［J］.上海醫(yī)藥，2008，29(3):128-130.

［13］Dong Z Y，Wang G L，Liu X，et al.Treatment of cholecystitis with Chinese herbal medicines:a systematic review of the literature［J］.World J Gastroenterol，2012，18(14):1689-1694.

［14］王冠梁，董志勇，凌昌全，等.中醫(yī)藥治療慢性膽囊炎隨機對照試驗文獻的質量評價［J］.中國現代醫(yī)學雜志，2012，22(2):82-86.