血漿D-二聚體及纖維蛋白原在非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值

江呂泉，高坤祥，鄭 建，陳 建，吳 昊，陳林松

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率高居首位［1］，近年來(lái)逐步呈上升趨勢(shì)。盡管目前的診治水平及醫(yī)療設(shè)施較前有了極大改進(jìn)，但由于肺癌解剖的特殊性，約80%的肺癌患者就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，5年生存率不足15%［2］。肺癌患者由于腫瘤組織血管過(guò)度增生、腫瘤細(xì)胞表面具有纖溶激活物及其惡性增生過(guò)程中所釋放的毒素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷等原因，往往伴不同程度的凝血和纖溶的異常，血漿D-二聚體及FIB 水平常升高，且與浸潤(rùn)程度密切相關(guān)，而肺癌手術(shù)后患者血液處于高凝狀態(tài)，手術(shù)創(chuàng)面有大量微血栓形成，可致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，本研究旨在探討肺癌患者手術(shù)前后的血凝狀態(tài)變化，評(píng)估血漿D-二聚體及FIB 水平在肺癌手術(shù)前后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)方面的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2005-01至2012-01 在唐都醫(yī)院及本院胸外科就診并經(jīng)病理診斷確認(rèn)的住院患者共306例，其中非小細(xì)胞肺癌254例，年齡32～82歲，中位年齡63.5歲。病理分期按2009 版國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。其中Ⅰ期12例，Ⅱ期55例，Ⅲ期145例，Ⅳ期42例。肺部良性腫瘤組:同期住院并由病理確診為肺炎性假瘤、結(jié)核球、硬化性血管瘤、肺囊腫等良性腫瘤52例，年齡26～81歲，中位年齡58.5歲。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤轉(zhuǎn)移失去手術(shù)治療機(jī)會(huì);具有風(fēng)濕性心臟病急性瓣膜病病史;具有明確臨床體征的心血管疾患;外周血管血栓性疾病;長(zhǎng)期口服或腸外應(yīng)用抗凝藥物者。

1.3 方法 兩組患者均于手術(shù)前及術(shù)后即刻、1 d、2 d、3 d、7 d、14 d 自外周靜脈采血2 ml，保存于枸櫞酸鈉抗凝真空管，采用(Sysmex，Japan)全自動(dòng)血凝儀(CA-6000)測(cè)定，試劑、定標(biāo)血漿、質(zhì)控品均為原裝。D-二聚體參考范圍為＜0.5 mg/L。FIB 參考范圍為2.0～4.0 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料全部用表示，采用t 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺部良、惡性腫瘤患者手術(shù)前后D-二聚體及FIB 水平比較 肺癌組血漿D-二聚體、FIB 水平明顯高于良性腫瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);良性腫瘤患者手術(shù)后血漿D-二聚體及FIB 水平迅速升高，并于術(shù)后7 d 左右基本恢復(fù)正常水平。肺癌患者術(shù)后血漿D-二聚體及FIB 水平逐漸升高，術(shù)后7 d 左右大部分仍明顯高于術(shù)前水平，見(jiàn)表1。

表1 肺部良、惡性腫瘤血漿D-二聚體、FIB 水平的比較 ()

表1 肺部良、惡性腫瘤血漿D-二聚體、FIB 水平的比較 ()

注:與肺癌組比較，①P＜0.01

2.2 肺癌患者D-二聚體及FIB 水平與肺癌分期之間的關(guān)系 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者血漿D-二聚體及FIB 含量高于Ⅰ～Ⅱ期(P＜0.01，表2)。

表2 各期肺癌患者與良性腫瘤組患者術(shù)后D-二聚及FIB 水平比較 ()

表2 各期肺癌患者與良性腫瘤組患者術(shù)后D-二聚及FIB 水平比較 ()

注:與良性腫瘤組比較，①P＜0.01;與Ⅰ-Ⅱ期比較，②P＜0.01

3 討 論

D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，其升高表明體內(nèi)有凝血酶生成及繼發(fā)性纖溶，是反映體內(nèi)存在高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的特異分子標(biāo)志物之一;FIB 是由肝臟合成的一種糖蛋白，多種因素如胸水、外傷、腫瘤、感染、高齡甚至心理應(yīng)激均可導(dǎo)致D-二聚體及FIB 升高。血栓形成與栓塞是惡性實(shí)體瘤最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中以肺癌的發(fā)生率最高［3］，該類患者常伴有凝血及纖溶異常，且栓塞部位呈多樣性，不僅見(jiàn)于四肢的深靜脈栓塞，而且可見(jiàn)動(dòng)脈栓塞、肺栓塞及腦梗死［4，5］。D-二聚體及FIB 水平檢測(cè)簡(jiǎn)便易行、相對(duì)敏感、無(wú)創(chuàng)傷性，對(duì)肺栓塞具有早期快速診斷意義。肺癌患者常因手術(shù)切除范圍廣泛、術(shù)后止血藥物使用不當(dāng)及同時(shí)伴有老年性疾病等因素使體內(nèi)高凝狀態(tài)加重，繼發(fā)性纖溶活性進(jìn)一步亢進(jìn)，從而使血栓形成的概率增加，導(dǎo)致病情的進(jìn)一步惡化，甚至有可能導(dǎo)致死亡［6］。本研究分析發(fā)現(xiàn)，肺部良性腫瘤術(shù)后早期D-二聚體及FIB 升高明顯，術(shù)后1～2 d 達(dá)最高值，術(shù)后7 d 基本恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)［7］報(bào)道相似。本組肺癌患者術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體及FIB發(fā)現(xiàn)，其濃度大多下降45%以上。其中15例確診為深靜脈栓塞、肺栓塞、腦梗死等血栓性并發(fā)癥患者，其D-二聚體及FIB 水平均呈持續(xù)高水平或一過(guò)性下降后突然上升，與已有報(bào)道一致［8］。由于機(jī)體動(dòng)員保護(hù)性機(jī)制限制腫瘤的生長(zhǎng)，術(shù)前肺癌組患者血漿D-二聚體及FIB 水平顯著高于良性腫瘤組，與文獻(xiàn)［7］報(bào)道相似。而在手術(shù)去除腫瘤實(shí)體的同時(shí)，打破了機(jī)體保護(hù)性的解剖學(xué)屏障，使患者術(shù)后D-二聚體及FIB 水平明顯高于術(shù)前，提示肺癌患者在手術(shù)后凝血系統(tǒng)有不同程度的被激活，并且惡性腫瘤恢復(fù)比良性腫瘤手術(shù)患者明顯較慢，可能是由于手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致血凝塊溶解，使血漿D-二聚體及FIB 水平暫時(shí)性升高，同時(shí)加重腫瘤因素引起的凝血功能異常，為潛在的瘤細(xì)胞在術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)提供可能［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，良、惡性肺部腫瘤患者組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，進(jìn)一步證實(shí)肺癌患者存在凝血和纖溶系統(tǒng)的異常，因此，筆者認(rèn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體及FIB 含量，尋找有效手段控制凝血功能異常，對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測(cè)和控制作用。

本研究對(duì)于肺癌不同TNM 分期的比較表明，Ⅲ～Ⅳ期的患者血漿D-二聚體及FIB 水平高于Ⅰ～Ⅱ期，提示隨著病情的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，機(jī)體內(nèi)凝血和纖溶機(jī)制障礙進(jìn)一步加重。由于本研究中Ⅰ～Ⅱ期患者病例數(shù)相對(duì)較少，仍需大樣本進(jìn)一步證實(shí)。也有學(xué)者報(bào)道術(shù)前D-二聚體及FIB 水平越高，患者手術(shù)的預(yù)后越差，生存期越短［10，11］。一般性血栓性疾病如能正確診斷，及時(shí)給予有效治療，均能恢復(fù)正常或避免發(fā)生深靜脈血栓、急性肺栓塞等嚴(yán)重的并發(fā)癥，確診此類病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”是血管造影，而圍術(shù)期患者，尤其是大手術(shù)患者難以移動(dòng)，不便進(jìn)行這些檢查，且這些均是有創(chuàng)檢查，具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)于危重患者幾乎不可能實(shí)現(xiàn)，一般不作為首選，因此對(duì)于肺癌圍術(shù)期高度懷疑深靜脈血栓、肺栓塞的等病例，根據(jù)臨床表現(xiàn)，聯(lián)合D-二聚體及FIB 檢測(cè)和其他有關(guān)輔助檢查可進(jìn)一步確診。

血栓性疾病的治療主要包括抗凝、溶栓和祛聚。溶栓抗凝治療開(kāi)始越早效果越好，血栓形成72 h 內(nèi)治療效果最佳［12］。本研究中有部分肺癌患者術(shù)前因D-二聚體及FIB 顯著升高，再通過(guò)其他有關(guān)輔助檢查后，進(jìn)行必要的干預(yù)，有效地防止了血栓因手術(shù)而進(jìn)一步發(fā)展、蔓延，甚至脫落導(dǎo)致深靜脈血栓或肺栓塞等疾病。本研究中1例Ⅲ期肺癌患者腦梗死起病隱匿且進(jìn)展迅速，最終因缺血、缺氧性腦病死亡;另有1例施行右上肺切除術(shù)22 h 后的老年男性患者，突發(fā)呼吸急促，胸部疼痛明顯加重，吸氧情況下血氧飽和度低于90%，胸部螺旋CT 掃描顯示其左上肺葉出現(xiàn)3個(gè)肺段以上肺動(dòng)脈血栓栓塞，當(dāng)時(shí)患者血漿D-二聚體濃度3.75 mg/L，F(xiàn)IB 濃度6.274 g/L，經(jīng)緊急給予尿激酶溶栓治療4 h 后其血漿D-二聚體及FIB 濃度分別降為0.96 mg/L、4.762 g/L，臨床癥狀明顯緩解，此后肝素抗凝治療持續(xù)1周，3周后患者痊愈出院。有15例患者出現(xiàn)臨床癥狀前獲得及時(shí)診斷，經(jīng)積極溶栓、制動(dòng)及下腔靜脈濾器置入術(shù)治療后，10例出院前D-二聚體及FIB 已降至術(shù)前水平以下，另有部分患者出現(xiàn)D-二聚體及FIB 水平呈持續(xù)高水平或一過(guò)性下降后突然上升，發(fā)現(xiàn)后及時(shí)搶救成功，為臨床上早診斷、早治療爭(zhēng)取了寶貴的時(shí)間。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體及FIB 含量，尋找有效手段控制凝血功能異常，對(duì)肺癌圍術(shù)期有一定的預(yù)測(cè)和控制作用。

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