選擇性激光小梁成形術(shù)與拉坦前列腺素滴眼液降眼壓作用的比較研究

李忠強 閆小四 馬景學(xué)

原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是一種以視神經(jīng)、視乳頭病變和視野缺損為特征的致盲性眼病。多種因素在其發(fā)病中起重要作用，而病理性高眼壓是青光眼相關(guān)視神經(jīng)損害的最危險因素，故降低和穩(wěn)定眼內(nèi)壓是青光眼治療的首要任務(wù)。目前臨床降低眼壓的方法主要有藥物、激光和手術(shù)三種。長期降眼壓藥物治療對眼部和全身副作用較大，患者的依從性差。雖然近年來前列腺素類制劑(如拉坦前列腺素滴眼液)的臨床應(yīng)用減少了患者用藥的種類及劑量，但其昂貴的價格使我國廣大的青光眼患者望而卻步。而手術(shù)治療中遠期療效不佳，難以成為青光眼患者的首選治療方案?；谝陨显?，越來越多的眼科醫(yī)生開始關(guān)注開角型青光眼的激光治療。Wise等［1］1979年首次報道氬激光小梁成形術(shù)(argon laser trabeculoplasty，ALT)可成功降低POAG的眼內(nèi)壓，后經(jīng)國內(nèi)外眼科醫(yī)生的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，雖然ALT可以安全而有效的降低POAG的眼壓，但降壓效果不能持久，分析原因可能與ALT對小梁網(wǎng)可造成凝固性破壞并對周圍無色素細胞和組織產(chǎn)生熱損傷有關(guān)［2］。為了解決上述問題，Latina等［3］在 1995年首先對選擇性作用于色素性小梁的激光進行研究，發(fā)現(xiàn)倍頻Q開關(guān)Nd:YAG激光能選擇性作用于色素性小梁細胞，具有確切的降低眼壓效果，對周圍組織無熱損傷和熱凝固作用，即選擇性激光小梁成形術(shù)(selective laser trabeculoplasty，SLT)。SLT的應(yīng)用為開角型青光眼患者的治療開辟了一條新的途徑。本研究探討SLT與拉坦前列腺素滴眼液在POAG治療中的有效性和安全性。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2011年1月至2012年6月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的最大耐受藥物治療(maximal tolerated medical therapy，MTMT)眼壓未達到靶眼壓的POAG患者21例共38只眼，隨機分為SLT組及拉坦前列腺素組。SLT組11例20只眼，其中男8例，女3例;年齡18～66歲，平均年齡(41±17)歲。拉坦前列腺素組10例18只眼，其中男7例，女3例;年齡18～67歲，平均年齡(40±17)歲。此處MTMT指聯(lián)合使用β-受體阻滯劑，擬膽堿能藥物和口服碳酸酐酶抑制劑的最大耐受劑量。納入標(biāo)準:(1)年齡≥18歲;(2)治療眼經(jīng)臨床檢查(眼壓、眼底、視野、房角)為符合 MTMT眼壓未達到靶眼壓的POAG;(3)用藥情況下治療眼眼壓22～30 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，矯正視力≥0．1;(4)愿意參加26周臨床研究，提供書面同意并接受隨訪。排除標(biāo)準:(1)治療眼為非單純性開角型青光眼患者(如炎癥、新生血管性、外傷等);(2)患者有智力障礙，不能理解治療流程和提供同意書;(3)懷孕;(4)年齡＜18歲;(5)治療眼曾接受濾過手術(shù)或在26周隨訪過程中有可能需要接受其他眼部手術(shù);(6)治療眼狀況不好，小梁結(jié)構(gòu)看不清;(7)患者需全身應(yīng)用類固醇激素;(8)由于全身疾病不能耐受激光手術(shù)或藥物治療。

1．2 主要設(shè)備儀器 裂隙燈顯微鏡(TOPCON，JAPAN)，間接眼底鏡(Ra-200型，北京)，壓陷式眼壓計(蘇州)，全自動視野計(TOPCON2020，日本)，Lumenis Selecta dute 激光器(美國)。

1．3 方法 治療前2組均詳細詢問病史和目前使用抗青光眼藥物的名稱、劑量和方法，進行全面眼科檢查并記錄，包括:視力(標(biāo)準對數(shù)視力表)，眼壓(采用雙盲法測量實際眼壓)，眼前后節(jié)，視野(使用閾值視野)，房角鏡及眼底杯/盤比檢查。治療前3周內(nèi)至少測6次實際眼壓，取平均值作為基礎(chǔ)眼內(nèi)壓。SLT組:治療眼愛爾卡因表面麻醉，置專用房角鏡，接受Lumenis Selecta dute激光器治療，采用SLT檔激光即倍頻Q-開關(guān)Nd:YAG激光，治療參數(shù):波長532 nm，脈沖時間3 ns，光斑直徑400 μm，光斑相鄰但不重疊，點數(shù)50～80個。初始能量設(shè)置為0．8 mJ，以剛好看到小氣泡后減少0．1 mJ為治療能量。照射范圍為上方180°小梁網(wǎng)。記錄能量水平變換時所用的脈沖數(shù)和所用的總共能量。術(shù)后治療眼點用復(fù)方硫酸新霉素滴眼液(1 ml含硫酸新霉素3．0 mg、地塞米松磷酸鈉1．0 mg、玻璃酸鈉2．0 mg)，4次/d，共5 d。術(shù)后2 h內(nèi)每小時監(jiān)測眼壓。若與術(shù)前相比眼壓升高超過5 mm Hg，加用噻嗎洛爾滴眼液一次，同時繼續(xù)監(jiān)測眼壓?；颊哂谥委熀?1 d、1、2、4、8、14、26 周復(fù)診。每次復(fù)診均行視力、實際眼壓、裂隙燈顯微鏡及眼底鏡檢查。14周時復(fù)查房角鏡，26周時復(fù)查視野。拉坦前列腺素組:治療眼點用拉坦前列腺素滴眼液(美國輝瑞公司)每晚(19∶00)一次，每次一滴。治療后隨訪同SLT組。

1．4 療效評價 與基線眼壓相比，眼壓下降≥4 mm Hg，且眼壓≤20 mm Hg，隨訪過程中視杯和視野無改變者定為顯效;眼壓下降≥4 mm Hg，但眼壓21～23 mm Hg，隨訪中視杯或視野無改變?yōu)橛行?眼壓下降＜3mm Hg，眼壓≥24 mm Hg，隨訪過程中視杯或視野進行性改變?yōu)闊o效。

1．5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS13．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間各時間點眼壓與基線眼壓比較采用方差分析，組間眼壓下降值比較采用配對t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 SLT組治療前后眼壓變化 采用測量實際眼壓，取術(shù)前3周內(nèi)6次眼壓的平均值作為基線眼壓。SLT治療后1 h、1 d、1周、2周、4周、8周、14周、26周的眼壓均較基線眼壓降低，差異均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。其中術(shù)后1 d的眼壓最低，降壓幅度為(8±4)mm Hg(31%)，與其他各時間點眼壓相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。術(shù)后6個月時平均眼壓(18．9 ± 2．8)mm Hg，眼壓降低幅度為(5．2 ± 2．4)mm Hg(19%)。其中眼壓較術(shù)前降低≥4 mm Hg的有18只眼(90．0%)。其中顯效15 眼(75．0%)，有效3 眼(15．0%)，無效2 眼(10．0%)。見表1。

表1 基線眼壓及SLT治療后不同時間點眼壓

2．2 拉坦前列腺組治療前后眼壓變化 治療后各時間點的眼壓均較基線眼壓降低，但術(shù)后1 h差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，其他時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0．01)，治療1 d后各時間點眼壓降低幅度有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。術(shù)后6個月時平均眼壓(19．1±2．3)mm Hg，眼壓降低幅度為(5．5±2．3)mm Hg(22%)。眼壓較術(shù)前降低≥4 mm Hg的有16只眼(88．9%)，其中顯效 14 眼(77．8%)，有效 2 眼(11．1%)，2 眼無效(11．0%)。見表 2。

表2 基線眼壓及拉坦前列腺素治療后不同時間點眼壓

2．3 2組眼壓下降值比較 2組眼壓下降絕對值(ΔIOP)及百分比(ΔIOP%)，治療后1 h和1 d 2個時間點差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05或 ＜0．01)，其余時間點差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞ 0．05)。見表3。

表3 2組眼壓下降絕對值及百分比比較

2．4 2組治療后平均抗青光眼用藥 SLT組治療前平均抗青光眼用藥(2．6 ±0．5)種，治療后 6 個月為(1．6 ±0．7)種;拉坦前列腺素組治療前平均抗青光眼用藥(2．5±0．5)種，治療后6個月為(1．4±0．6)種。

2．5 并發(fā)癥 SLT組20眼中1例(5．0%)發(fā)生一過性眼壓升高(眼壓升高超過5 mm Hg)，點用噻嗎洛爾滴眼液一滴2 h后眼壓降至正常;18例(90．0%)發(fā)生輕度前房炎性反應(yīng)，以浮游細胞為主，給予復(fù)方新霉素滴眼液點眼，4次/d，3 d內(nèi)炎性反應(yīng)均消失;未見全身不良反應(yīng)發(fā)生。術(shù)后3個月房角檢查均未發(fā)現(xiàn)有周邊虹膜前粘連發(fā)生。拉坦前列腺素組18只眼中5例(27．8%)用藥后24 h內(nèi)發(fā)生結(jié)膜輕中度充血，一般1～2 h后自行緩解，繼續(xù)用藥4～5 d后上述癥狀消失;3例(16．7%)出現(xiàn)眼部異物感，癥狀均于用藥后3～5 d消失。未見虹膜色素加深、睫毛增粗增長、黃斑囊樣水腫、虹膜睫狀體炎及其他與藥物有關(guān)的眼部及全身不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

POAG治療治療主要目標(biāo)是將眼壓降低至不產(chǎn)生視神經(jīng)損害的安全水平。長期應(yīng)用抗青光眼藥物可導(dǎo)致結(jié)膜的慢性炎癥，降低了以后濾過手術(shù)的成功率，且傳統(tǒng)抗青光眼藥物用藥次數(shù)多、品種多，局部及全身不良反應(yīng)較大，患者的依從性低，難以保持長期規(guī)律性用藥。隨著顯微手術(shù)技術(shù)的日益完善，青光眼濾過手術(shù)的成功率有所提高，但術(shù)后并發(fā)癥較多，遠期療效差，難以成為青光眼患者的首選治療方案。

1979年Wise等［1］首次報告用低能量氬離子激光小梁成形術(shù)(ALT)治療POAG，其降壓機制尚無定論，一般認為是激光的熱效應(yīng)使小梁纖維板層收縮，加寬了小梁間隙，同時打開了Schlemm’s管，從而減少了房水排出阻力而降低眼壓。經(jīng)二十余年的臨床實踐，ALT的安全性和有效性已得到臨床醫(yī)生的廣泛接受，但ALT對小梁網(wǎng)可造成凝固性破壞并對周圍無色素細胞和組織產(chǎn)生熱損傷，且在激光斑之間形成膜樣結(jié)構(gòu)和瘢痕組織，從而使降眼壓效果不能持久，并限制了激光治療的重復(fù)應(yīng)用和進一步藥物治療的效果［2，4，5］。由于上述缺點，ALT 仍不能代替抗青光眼藥物成為治療開角型青光眼的首要選擇。

為了解決上述問題，1995年Latina等［3］發(fā)明了選擇性激光小梁成形術(shù)(SLT)。人眼功能小梁由兩種細胞組成，即含有色素的小梁細胞和不含色素的小梁細胞。它選擇性作用于色素性小梁細胞，而對無色素細胞及周圍組織結(jié)構(gòu)無熱損傷及凝固作用，使鄰近組織不受損害，保持了小梁組織的結(jié)構(gòu)完整，應(yīng)用于治療POAG并取得了良好療效。與ALT相比，SLT是更合理更安全的激光治療方法。

拉坦前列腺素滴眼液是近年出現(xiàn)的一種新型降眼內(nèi)壓藥物，其主要成分是0．005%的拉坦前列腺素，為前列腺素的衍生物。拉坦前列腺素不抑制房水生成，不改變房水流暢系數(shù)卻可以使人葡萄膜鞏膜途徑的房水外流量增加，其主要機制是松弛睫狀肌，增加睫狀肌肌束間隙，降解睫狀肌細胞外基質(zhì)，使房水經(jīng)睫狀肌肌束間隙進入睫狀體和脈絡(luò)膜上腔的阻力變小，從而通過鞏膜膠原間隙或神經(jīng)血管間隙排出眼外而到達體循環(huán)［6，7］。該藥對POAG具有良好的降壓效果，且使用安全方便(每天1次)，患者依從性增加，降壓作用穩(wěn)定持久，局部及全身不良反應(yīng)較小，是目前最好的降眼壓藥物，也是國內(nèi)外POAG的一線治療藥物［8］。但該類藥物缺點是價格昂貴，長期使用給患者造成較重的經(jīng)濟負擔(dān)，就我國國情而言，短期期內(nèi)還不能使其成為大多數(shù)POAG患者的首選治療藥物。

從本研究結(jié)果看，SLT術(shù)后6個月時平均眼壓為(18．9±2．8)mm Hg，眼壓平均下降幅度為(5．2 ±2．4)mm Hg(19%)，20眼中有18眼(90．0%)取得有效以上治療效果，眼壓下降≥4 mm Hg，隨訪過程中無視杯或視野進行性改變。治療后不同時間眼壓值與基線眼壓值相比均有顯著性差異(P＜0．01)。僅2眼(10．0%)治療無效。這一結(jié)果和國外的研究結(jié)果接近，Gracner等［9］對90眼POAG行SLT手術(shù)后1年眼壓平均下降5．4 mm Hg;Weinand等［10］對52眼POAG行SLT術(shù)后一年眼壓平均下降6．0mmHg。本研究還發(fā)現(xiàn)，SLT治療后1 d，患者平均眼壓下降幅度最大(8±4)mm Hg(31%)，而文獻報道，ALT治療后1周眼壓下降幅度最大［11］，這可能與兩者的降壓機制不同有關(guān)。SLT術(shù)后1 d，小梁網(wǎng)激光作用點被激活的巨噬細胞數(shù)量迅速增加，這些巨噬細胞通過吞噬清除功能小梁網(wǎng)上被激光損傷的色素性小梁細胞，增加了小梁網(wǎng)的房水外流功能，使眼壓在短時間內(nèi)迅速下降，之后隨著時間延長，小梁網(wǎng)的巨噬細胞數(shù)量逐漸減少，其房水外流功能逐漸減弱，眼壓下降幅度減小并趨于穩(wěn)定。ALT術(shù)后，激光的熱效應(yīng)使小梁網(wǎng)纖維板層收縮，加寬了小梁間隙，通過減少房水排出阻力而降低眼壓，而上述小梁網(wǎng)的結(jié)構(gòu)改變于術(shù)后1周時趨于穩(wěn)定，從而達到最大降壓效果。

拉坦前列腺組術(shù)治療后6個月平均眼壓(19．1±2．3)mm Hg，眼壓下降幅度為(5．5 ±2．3)mm Hg(22%)，18 眼中有16眼(88．9%)取得有效治療結(jié)果，2眼(11．1%)無效。治療后不同時間眼壓值與基線眼壓值相比有顯著性差異(P＜0．01)。2組患者眼壓下降值除治療后1 h和1 d 2個時間點有顯著性差異(P＜0．01)以外，其他各時間點差異均無顯著性(P＞0．05)。2組治療6個月時的平均使用降眼壓藥物均有所減少。由此可見，SLT與拉坦前列腺素均能有效降低POAG的眼內(nèi)壓，且降壓效果無顯著差異，但SLT能夠更快速降低眼壓。

SLT有1例(5．0%)發(fā)生一過性眼壓升高，18例(90．0%)發(fā)生輕度前房炎性反應(yīng)，未發(fā)生全身不良反應(yīng);術(shù)后3月房角檢查均未發(fā)現(xiàn)有周邊虹膜前粘連發(fā)生。文獻報道，ALT術(shù)后一過性眼壓升高發(fā)生率為25% ～53%，并可能發(fā)生前房出血、角膜上皮損傷、周邊虹膜前粘連等眼部并發(fā)癥［12］，由此可見，SLT較ALT更為安全。拉坦前列腺素組有5例(27．8%)發(fā)生結(jié)膜輕中度充血，均出現(xiàn)在用藥后24 h內(nèi)，一般1～2 h后自行緩解，繼續(xù)用藥4～5 d后上述癥狀消失。未見虹膜色素加深、睫毛增粗增長、黃斑囊樣水腫、虹睫炎及其他眼部改變，未見全身不良反應(yīng)。文獻報道，1%～3%的患者在使用適利達時出現(xiàn)虹膜色素加深，且色素增加與虹膜原來的顏色有關(guān)，好發(fā)于混合色虹膜，均勻顏色的虹膜則不易發(fā)生此癥［13］。本實驗未發(fā)現(xiàn)虹膜顏色改變，推測與患者均為均一棕色虹膜及觀察時間較短有關(guān)。2組均沒有嚴重的眼部及全身不良反應(yīng)發(fā)生，說明SLT與拉坦前列腺素在降低POAG眼壓方面都是安全的。

由于SLT具有操作簡便，患者痛苦小，經(jīng)濟負擔(dān)輕，患者依從性增高、能快速降低眼壓等優(yōu)點。故SLT是ALT之外的另一種更合理而安全的激光治療方法，對于那些不能耐受或不能遵守醫(yī)囑用藥的患者，以及不能負擔(dān)高昂醫(yī)藥費的患者，SLT可做為首選治療方式而不影響將來手術(shù)的成功率。

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