替羅非班對(duì)接受PCI治療的ACS患者炎性反應(yīng)及預(yù)后的影響

梁海峰 楊明 韓凌 高亢 陳萍 李曉紅 馬錚

血小板活化和炎性反應(yīng)貫穿于急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，構(gòu)成其發(fā)病的主要機(jī)制。ACS患者斑塊的破裂與不穩(wěn)定性與炎性反應(yīng)直接相關(guān)［1］。有研究顯示，炎性反應(yīng)與血小板活性之間存在一定的聯(lián)系，炎性因子可以刺激前列腺素合成TXA2，促進(jìn)血小板活化和聚集［2］。ⅡbⅢa受體拮抗劑替羅非班通過(guò)阻斷GPⅡbⅢa受體與vwF因子或纖維蛋白原α鏈上的RGD序列的結(jié)合，阻斷血小板聚集的最終通路，是強(qiáng)效的血小板抑制劑。本研究以合并不同炎性反應(yīng)水平的ACS患者為對(duì)象，觀察替羅非班對(duì)炎性因子和臨床預(yù)后的影響，探索其抗血小板外的作用。

1 資料與方法

1．1 一般資料 2009年10月至2012年6月我院收治的ACS患者，包括:不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)及ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)。ACS患者根據(jù)是否合并全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)分為SIRS組(A組)，對(duì)照組(B組)。2組患者再隨機(jī)分為SIRS替羅非班組(A1組)，SIRS非替羅非班組(A2組);對(duì)照替羅非班組(B1組)，對(duì)照非替羅非班組(B2組)。4組患者在年齡、性別比、相關(guān)疾病等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。B1、B2組UAP患者比例高于A1、A2組(P ＜0．05)。見(jiàn)表1。

表1 4組臨床資料比較

1．2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1．2．1 入選標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)不穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)及ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死的指南［3］，符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，行介入治療并簽署知情同意書患者。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡小于20歲或大于80歲;②血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或＞300×109/L;③應(yīng)用華法令治療;④消化性潰瘍患者;⑤1年內(nèi)腦卒中史;⑥收縮壓持續(xù)＞180 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，舒張壓持續(xù) ＞110 mm Hg。

1．3 SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ACCP/SCCM1991年芝加哥 SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)體溫 ＞38℃ 或 ＜36℃;(2)呼吸頻率 ＞20次/min，或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)＜32 mm Hg;(3)外周血白細(xì)胞＞12×109/L或＜4．0×109/L或幼稚桿狀細(xì)胞＞10%;(4)心率＞90次/min;符合SIRS標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)及以上為SIRS。

1．4 治療方法 4組患者均給予標(biāo)準(zhǔn)的冠心病二級(jí)預(yù)防及PCI治療。A1、B1組:阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班;A2、B2組:阿司匹林+氯吡格雷。A1、B1組患者在導(dǎo)絲通過(guò)病變后即刻給予替羅非班 10 μg·kg－1·min－1冠脈內(nèi)注射，并以0．15 μg·kg－1·min－1持續(xù)泵點(diǎn) 48 h。

1．5 檢測(cè)指標(biāo) 分別于給藥前及給藥后2 d(24～48 h)，留取標(biāo)本測(cè)定 mPAR(ADP 誘導(dǎo))、hs-CRP、sCD40L、MMP-9，所有患者隨訪30 d，了解臨床終點(diǎn)事件發(fā)生情況。

1．5．1 mPAR 測(cè)定:采用含 3．18%枸櫞酸鈉 0．3 ml的真空采血管肘靜脈取血2．7 ml(1∶9抗凝)輕柔混勻;1 000 r/min離心10 min，提取富血小板血漿，剩余血液再以3 000 r/min離心30 min取出上層貧血小板血漿;貧血小板血漿血小板計(jì)數(shù)為(10～20)×109/L，用貧血小板血漿調(diào)整富血小板血漿至(200～300)×109/L;將富血小板血漿及貧血小板血漿各200 μl分別加入到2支比濁管內(nèi)，應(yīng)用SC-2000四通道全血小板聚集儀將富血小板血漿及貧血小板血漿的透光度調(diào)節(jié)為90和10;在富血小板血漿中加攪拌棒，比濁管置37℃溫育3 min;攪拌10～20 s后，將 1/10體積腺苷二磷酸(ADP，終濃度為10 μmol/L)誘導(dǎo)劑加入貧血小板血漿中(ADP由CAYMAN公司提供)，記錄聚集時(shí)間不少于3 min，采用比濁法測(cè)定。

1．5．2 Hs-CRP測(cè)定:采用超敏乳膠增強(qiáng)散射比濁法經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。

1．5．3 MMP-9、sCD40L 測(cè)定:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。

1．6 觀察終點(diǎn) 下述指標(biāo)作為出現(xiàn)臨床事件:(1)血小板及出血:①血小板減少［標(biāo)準(zhǔn):應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L或下降≥25%;血小板計(jì)數(shù)(50～100)×109/L為輕度，＜50×109/L為重度］;②出血［TIMI輕度及以上出血;標(biāo)準(zhǔn):(A)TIMI重度出血:血紅蛋白下降＞50 g/L或紅細(xì)胞壓積下降＞0．15;顱內(nèi)出血;心包填塞;(B)TIMI輕度出血:已知部位出血:30 g/L＜血紅蛋白下降＜50 g/L或紅細(xì)胞壓積下降＞0．1;未知部位出血:40 g/L＜血紅蛋白下降＜50 g/L或0．12＜紅細(xì)胞壓積下降＜0．15;不知出血部位;自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血、血紅蛋白下降＜30 g/L;(C)無(wú)顯著意義出血并發(fā)癥:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)的出血并發(fā)癥］;(2)急性或亞急性支架內(nèi)血栓;(3)新發(fā)心肌梗死;(4)全因死亡;(5)再發(fā)心肌缺血需要再次入院及需經(jīng)介入或手術(shù)干預(yù)者。

1．7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 4組患者mPAR比較 術(shù)前，A1、A2組患者mPAR均明顯高于B1、B2組(P ＜0．01)。術(shù)后2 d，A2組患者mPAR較術(shù)前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05);其余3組患者mPAR較術(shù)前降低(P ＜0．01)。術(shù)后2 d，A1組患者mPAR明顯低于A2組(P ＜0．01)，B1組血小板聚集率低于B2組(P ＜0．01)，術(shù)后，A1、B1組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05)。見(jiàn)表2。

表24組患者mPAR比較%，±s

表24組患者mPAR比較%，±s

注:與術(shù)前比較，*P ＜0．01;與A1組比較，#P ＜0．01;與 A2組比較，△P ＜0．01;與 B1 組比較，☆P ＜0．01

2 d A1組(n=64) 50±14 10±5組別 術(shù)前 術(shù)后*A2組(n=64) 48±14 45±13#B1組(n=110) 39±9# 10±4*B2組(n=110) 38±9△ 35±9＊△☆

2．2 4組患者h(yuǎn)s-CRP比較 術(shù)前，A1、A2組患者h(yuǎn)s-CRP高于B1、B2組(P ＜0．01)。術(shù)后2 d，4組患者 hs-CRP均較術(shù)前降低(P ＜0．05或 ＜0．01)，A1組患者低于 A2 組(P ＜0．05)。見(jiàn)表3。

表34組患者h(yuǎn)s-CRP比較ng/ml，±s

表34組患者h(yuǎn)s-CRP比較ng/ml，±s

注:與術(shù)前比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與 A1 組比較，△P ＜0．05，☆P ＜0．01;與 A2 組比較，▲P ＜0．01

組別 術(shù)前(ng/ml) 術(shù)后2 d(ng/ml)A1 組(n=64) 8．7 ±3．2 3．6 ±1．9#A2 組(n=64) 7．7 ±2．8 5．9 ±3．8＊△B1 組(n=110) 3．6 ±2．3☆ 2．5 ±1．0#☆B2 組(n=110) 3．3 ±2．7▲ 2．8 ±1．5#▲

2．3 4組患者sCD40L比較 術(shù)前，A1、A2組患者 sCD40L高于 B1、B2組(P ＜0．01)。術(shù)后 2 d，A1、B1 組患者 sCD40L 均較術(shù)前降低(P ＜0．05)。術(shù)后 2 d，A1組患者低于 A2組(P ＜ 0．01)，B1組低于 B2組(P ＜0．05)。見(jiàn)表4。

表44組患者sCD40L比較ng/ml，±s

表44組患者sCD40L比較ng/ml，±s

注:與術(shù)前比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與 A1 組比較，△P ＜0．01;與 A2 組比較，☆P ＜0．01;與 B1 組比較，▲P ＜0．05

2 d A1 組(n=64) 9．6 ±5．1 7．4 ±4．0組別 術(shù)前 術(shù)后#A2 組(n=64) 9．4 ±4．4 9．0 ±4．0△B1 組(n=110) 5．1 ±2．8 △ 4．3 ±2．7＊△B2 組(n=110) 5．0 ±2．6☆ 5．2 ±2．5☆▲

2．4 4組患者M(jìn)MP-9比較 術(shù)前，A1、A2組患者M(jìn)MP-9高于B1、B2組(P ＜0．01)。術(shù)后2 d，A1組患者 MMP-9水平較術(shù)前降低(P ＜0．01)，B2組術(shù)后較術(shù)前升高(P ＜0．05)。術(shù)后2 d，A1組患者低于A2組(P ＜0．01)。見(jiàn)表5。

表54組患者M(jìn)MP-9的比較ng/ml，±s

表54組患者M(jìn)MP-9的比較ng/ml，±s

注:與術(shù)前比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與 A1 組比較，△P ＜0．01;與 A2 組比較，☆P ＜0．01

2 d A1組(n=64) 12±5 10±4組別 術(shù)前 術(shù)后#A2組(n=64) 12±6 12±5△B1組(n=110) 9±4△ 8±4△B2組(n=110) 9±5☆ 9±4＊☆

2．5 4組患者臨床終點(diǎn)事件比較 術(shù)后30 d，A2組缺血事件的發(fā)生率高于 A1、B1、B2組(P ＜0．05)。A1、A2組出血事件的發(fā)生率高于B1、B2組(P ＜0．05)。因數(shù)量較少，4組患者全因死亡率不適合統(tǒng)計(jì)分析。見(jiàn)表6。

表6 4組患者臨床終點(diǎn)事件比較 例(%)

3 討論

炎性反應(yīng)和急性血栓形成在ACS的發(fā)病、演變過(guò)程中扮演了重要的角色［4，5］。長(zhǎng)期以來(lái)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療被認(rèn)為是ACS患者抗血小板治療的金標(biāo)準(zhǔn)［6］。然而，在雙重抗血小板治療下仍有近20%接受PCI的患者會(huì)發(fā)生再發(fā)缺血或血栓事件［7］。如何識(shí)別這些高危人群，進(jìn)行合理的抗炎和抗血小板治療是問(wèn)題的關(guān)鍵。

SIRS是1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)(ACCP/SCCM)聯(lián)席會(huì)議上提出的一個(gè)危重癥醫(yī)學(xué)概念［8］，其本質(zhì)是機(jī)體對(duì)原發(fā)打擊因素做出的過(guò)度炎性反應(yīng)［9，10］。本研究中，四組患者冠心病類型比較顯示，非SIRS組，UAP占有較高比例，而NSTEMI及STEMI所占比例較低，這一結(jié)果提示，病情嚴(yán)重的患者炎性反應(yīng)明顯。同時(shí)與對(duì)照組相比，合并SIRS的ACS的患者中有相當(dāng)部分患者mPAR處于較高水平。因此，對(duì)于這些患者，有必要給予更強(qiáng)的抗血小板治療。新型抗血小板藥物替羅非班屬于非肽類ⅡbⅢa受體拮抗劑，它通過(guò)阻斷GPⅡbⅢa受體與vwF因子或纖維蛋白原α鏈上的RGD序列的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制急性血栓的形成，從而阻斷血小板聚集的最終共同通路［11，12］，有著強(qiáng)大的抗血小板作用。一些重要試驗(yàn)研究(RESTORE、PRISM-PLUS)結(jié)果顯示，替羅非班可以有效的減少ACS患者 PCI術(shù)后缺血事件的發(fā)生［13，14］。研究顯示，替羅非班除強(qiáng)大的抗血小板作用外，還可以降低患者體內(nèi)hs-CRP的水平［15］。本研究中，PCI術(shù)后2d，A1組hs-CRP明顯低于A2組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;B1組hs-CRP低于B2組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著患者體內(nèi)炎性反應(yīng)水平的增強(qiáng)，替羅非班降低hs-CRP的作用也較為明顯。

可降解細(xì)胞外基質(zhì)的MMPs在心血管重塑中扮演著非常重要的角色［16，17］。Luttun 等［18］研究發(fā)現(xiàn) MMP-9 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成、斑塊破裂具有促進(jìn)作用。組織病理學(xué)分析也證明了在易損斑塊中MMPs是增加的［19］，MMPs與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂和由此導(dǎo)致的冠心病急性缺血事件的發(fā)生有關(guān)。本研究顯示，術(shù)前，合并SIRS的ACS患者M(jìn)MPs-9水平明顯高于對(duì)照組，提示炎性反應(yīng)與冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定存在內(nèi)在的聯(lián)系。術(shù)后2 d，A1組患者M(jìn)MP-9水平較術(shù)前降低，提示替羅非班在一定程度上可以降低MMP-9的水平，這可能與血小板促進(jìn)MMP-9分泌有關(guān)［20］。本研究中，B2組術(shù)后MMP-9較術(shù)前升高。這一結(jié)果與PCI過(guò)程中，球囊的擴(kuò)張和冠脈支架的置入導(dǎo)致斑塊進(jìn)一步破裂，激活 MMP-9升高有關(guān)，與 Higo等［21，22］報(bào)道一致。

近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到血小板也是一種炎性細(xì)胞，活化的血小板可以分泌大量的炎癥介質(zhì)，其中最重要的是sCD40L。它是導(dǎo)致ACS血栓形成的炎性介質(zhì)［23］。當(dāng)血小板受到較高的切應(yīng)力時(shí)，CD40就從內(nèi)部轉(zhuǎn)移到血小板表面。血液中95%以上的sCD40L由激活的血小板產(chǎn)生［24］。從本研究中我們可以看到，合并SIRS的ACS患者mPAR與sCD40L同時(shí)升高。血小板源sCD40L的產(chǎn)生和它的血栓形成有關(guān)活動(dòng)也被最終的與血小板GPIIB/IIIA聯(lián)系起來(lái)。血小板聚集導(dǎo)致GPⅡbⅢa受體介導(dǎo)的由外向內(nèi)的信號(hào)通路活化，引起的促炎癥物質(zhì)如TGF-β、CD62p釋放，導(dǎo)致血管炎癥。替羅非班對(duì)GPⅡbⅢa受體的抑制，阻止了可溶性sCD40L從激活的血小板脫落，從而阻斷信號(hào)通路活化，抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生［25］。此外，sCD40L使基質(zhì)金屬蛋自酶(MMPS)活性增強(qiáng)，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而引起粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定［26］。因此，sCD40L水平明顯增高與冠脈不良事件的發(fā)生相關(guān)［27］。筆者認(rèn)為，從SIRS理論角度講，替羅非班降低ACS患者體內(nèi)炎性反應(yīng)的部分作用可能通過(guò)抗血小板后改善ACS患者的缺血打擊而實(shí)現(xiàn)。這一作用在高度炎性反應(yīng)的危重缺血患者身上表現(xiàn)的更加明顯。對(duì)4組患者隨訪結(jié)果顯示，合并SIRS的ACS患者出血不良事件的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，特別值得一提的是，在合并SIRS的ACS患者中，血小板水平普遍低于不合并SIRS的患者，這可能與SIRS導(dǎo)致患者血小板功能高度激活從而引起血小板耗竭有一定的關(guān)系，不能完全歸因于替羅非班的不良反應(yīng)。而在出血患者中，消化道出血占有較高的比例，而在合并SIRS的患者組內(nèi)，替羅非班的應(yīng)用并沒(méi)有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。在臨床工作中對(duì)于這部分患者應(yīng)該在改善缺血，抑制炎性反應(yīng)的同時(shí)加強(qiáng)出血的預(yù)防治療。PCI圍手術(shù)期給予替羅非班治療后30 d隨訪顯示，對(duì)于合并SIRS的患者，替羅非班可以明顯降低30 d缺血事件的發(fā)生率，而對(duì)于未合并SIRS患者，替羅非班未帶來(lái)明顯獲益。所以合并SIRS的ACS患者更容易從替羅非班的應(yīng)用中獲益。因倫理問(wèn)題，他汀類藥物的同時(shí)應(yīng)用在一定程度上影響了本研究結(jié)果的直觀性。盡管如此，本研究為我們今后替羅非班的個(gè)體化應(yīng)用提供了試驗(yàn)依據(jù)。替羅非班抑制炎性反應(yīng)的機(jī)制和抗血小板作用共同構(gòu)成了其改善急性冠脈綜合征患者預(yù)后的基礎(chǔ)。

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