氯吡格雷吸收和代謝通路相關(guān)基因變異與臨床個體化用藥實(shí)踐

張麗娜 王浩然 丁虎 汪道文

氯吡格雷（clopidogrel）是一種新型噻吩吡啶類抗血小板藥物，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林已經(jīng)成為急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可顯著地降低死亡或心血管事件的發(fā)生率[1]。在缺血性事件風(fēng)險評估中，與阿司匹林相比，氯吡格雷能更有效地降低心肌梗死以及缺血性腦卒中的風(fēng)險[2]。隨著氯吡格雷臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的積累，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者對該藥臨床反應(yīng)性存在顯著的個體差異性。部分患者在長期服用氯吡格雷后，血小板活性未得到有效控制導(dǎo)致嚴(yán)重支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件發(fā)生，臨床上稱這種現(xiàn)象為氯吡格雷低反應(yīng)、無應(yīng)答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。據(jù)報道[3]，大約有5%～30%患者，對氯吡格雷治療無反應(yīng)。氯吡格雷抵抗尚無統(tǒng)一的定義，目前最常用的是LTA法，使用5μmol/L ADP作為激動劑，以百分比計(jì)算血小板聚集，評論基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若小于或等于10%為氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前所知的包括遺傳和非遺傳因素兩種。本文就影響氯吡格雷抗血小板活性個體差異的遺傳學(xué)因素尤其是與氯吡格雷吸收和代謝相關(guān)基因多態(tài)性作一評述，旨在提高對氯吡格雷抵抗的認(rèn)識，為氯吡格雷臨床個體化用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 氯吡格雷的吸收代謝及作用機(jī)制

氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，在體外為無活性的前體藥物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸收， 多重耐藥基因MDR1（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷結(jié)合盒蛋白B家族成員1（ATP-bingding cassette sub-family B member 1，ABCB1）編碼的 P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收過程中的主要屏障[4]。氯吡格雷吸收進(jìn)入體循環(huán)后在肝臟內(nèi)迅速代謝，約85%通過酯酶水解為無活性羧酸衍生物，余下的大約15%在細(xì)胞色素P450（CYP450）的催化作用下，通過兩步氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成有活性的代謝產(chǎn)物。第一步，通過CYP1A2、CYP2B6以及CYP2C19的催化作用，氯吡格雷前體藥物被氧化為硫內(nèi)酯衍生物（2-氧-氯吡格雷），上述三種酶所發(fā)揮的作用大小比例分別是35.8%、19.4%和44.9%。第二步，2-氧-氯吡格雷在CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 以及 CYP3A4 的作用下γ-硫代丁內(nèi)酯環(huán)被水解，轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇衍生物，此反應(yīng)中四種酶的作用大小比例分別是32.9%、6.8%、20.6% 以及39.8%[5]。氯吡格雷在轉(zhuǎn)化為有活性代謝產(chǎn)物后可選擇性不可逆地與血小板膜表面的ADP受體（P2Y12）結(jié)合，減少ADP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進(jìn)環(huán)磷腺苷（cAMP）依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）IIb/IIIa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板的聚集[6～7]（圖1）。

圖1 氯吡格雷代謝通路Figure1 Metabolic pathway of clopidogrel

2 基因多態(tài)性影響氯吡格雷的臨床反應(yīng)性

基因多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗的最重要的因素。藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄，如果參與編碼上述過程各種蛋白的基因發(fā)生遺傳變異，可能會導(dǎo)致活性藥物濃度差異，從而影響藥物療效，導(dǎo)致個體差異。研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷吸收代謝相關(guān)的基因主要包括MDR1、細(xì)胞色素P450基因、PON1以及編碼氯吡格雷受體的基因P2Y12。

2.1 多重耐藥基因MDR1（ABCB1）多態(tài)性

Taubert等[4]研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷為腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）的底物。P-gp是由MDR1編碼的一種ATP依賴性跨膜蛋白，其主要功能是能量依賴性地將作用底物由細(xì)胞膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外，在腸道可主動將口服藥物泵出細(xì)胞外，抑制藥物的吸收，使藥物生物利用度降低，在調(diào)節(jié)氯吡格雷吸收、分布和排泄過程中起重要的作用。在已發(fā)現(xiàn)的MDR1基因50個單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）中，第 26外顯子 C3435T基因多態(tài)性，具有重要的功能意義。Taubert等[4]的結(jié)果表明，MDR13435T/T型患者氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物的曲線下面積（AUC）和最大血漿濃度（Cmax）均低于3435C/T 和3435C/C基因型患者?？梢姡冗粮窭椎奈蘸突钚源x物可被P-gp減少，并受MDR1 C3435T基因的影響。許多研究發(fā)現(xiàn)，與CC和CT攜帶者相比，MDR1 TT攜帶者更容易發(fā)生心血管不良事件[8～9]。但是，部分研究者發(fā)現(xiàn)MDR1基因多態(tài)性與氯吡格雷的療效無關(guān)[10～11]。目前，單一C3435T位點(diǎn)多態(tài)性對P-gp的影響還存在分歧，其在氯吡格雷抵抗中所發(fā)揮的作用需進(jìn)一步研究。

2.2 細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性

2.2.1 CYP2C19基因多態(tài)性

氯吡格雷本身無抗血小板作用，需在肝臟經(jīng)CYP450酶氧化生成活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮抗血小板作用，CYP450是超家族基因編碼的同工酶，參與了許多藥物的代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在氯吡格雷的代謝過程中CYP2C19發(fā)揮至關(guān)重要的作用，它對氯吡格雷藥效學(xué)及藥代動力學(xué)的影響已被證明。CYP2C19基因位于10號染色體，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在CYP2C19中的25個突變等位基因中，至少有10個造成了酶活性改變。其中慢代謝型以CYP2C19*2和CYP2C19*3變異為主，分別導(dǎo)致了酶失去催化活性和活性降低。CYP2C19*17突變顯著升高了2C19的轉(zhuǎn)錄活性，是一種超快速代謝的基因表型[12]。

目前許多科學(xué)工作主要集中在研究CYP2C19*2等位基因與對氯吡格雷反應(yīng)的關(guān)系。Shuldiner等[13]在阿米什人進(jìn)行的基因組研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*2基因型可以解釋大約12%的對氯吡格雷的反應(yīng)變異。然而，F(xiàn)ontana等[14]報道，上述多態(tài)性僅可以解釋4.5%的對氯吡格雷的反應(yīng)變異。Collet等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型個體相比，攜帶CYP2C19*2的個體氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物減少。另外，有許多證據(jù)證明，攜帶有CYP2C19*2等位基因的正常人和病人，服用氯吡格雷后，對血小板的抑制力降低，更容易發(fā)生心血管并發(fā)癥，如急性心肌梗死、中風(fēng)甚至死亡[15～19]。在CYP2C19*3攜帶者中，也發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的抗血小板作用下降[10～17]。在白種人和亞洲人群中，*2（681G＞A）和*3（636G＞A）在慢代謝型等位基因中占主要部分（大約分別為85%和99%）。此外，在亞洲，尤其是日本人，慢代謝型人群的比例明顯高于白種人或非洲人。因此，在這些人群中，測定慢代謝型等位基因?qū)β冗粮窭仔ЯΦ挠绊懯侵陵P(guān)重要的。

與*2和*3作用相反，CYP2C19*17 基因型與酶活性升高有關(guān)，可以預(yù)期攜帶此基因型的人群能增強(qiáng)氯吡格雷的抗血小板作用。研究表明，此基因型攜帶患者服用氯吡格雷后，表現(xiàn)出最好的氯吡格雷抗血小板作用，因此，CYP2C19*17等位基因使酶的活性增加，促進(jìn)氯吡格雷的代謝，加強(qiáng)抗血小板作用[20]。Tiroch[21]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*17等位基因?qū)邮芙槿胫委煹募毙孕募」Ｋ阑颊呔哂斜Ｗo(hù)作用，可以減少臨床事件的發(fā)生。另一方面，由于CYP2C19*17引起的氯吡格雷高度活化可能導(dǎo)致出血風(fēng)險的增加[22]。

大量CYP2C19基因型與氯吡格雷抗血小板作用以及服用氯吡格雷患者臨床不良事件之間的聯(lián)系的研究結(jié)果，充分證明了CYP2C19基因型檢測對臨床控制氯吡格雷抵抗所造成的心血管不良事件有一定的指導(dǎo)意義。FDA已經(jīng)發(fā)出警告，稱抗血小板聚集藥氯吡格雷（波立維）對代謝不佳人群，效果有限，因此必須在藥品標(biāo)簽上，添加黑框警告并著重強(qiáng)調(diào)：2C19基因型對氯吡格雷藥代動力學(xué)和藥效學(xué)以及臨床反應(yīng) 的 影 響（http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Po stmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide rs/ucm203888.htm）。

2.2.2 其他CYP450基因多態(tài)性

Angiolillo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型個體相比，CYP3A4基因一個內(nèi)含子突變（IVS10+12G＞A）攜帶者有較好的氯吡格雷抗血小板效果。目前CYP3A5基因型對氯吡格雷的反應(yīng)的影響報道不一致，暫不贅述。CYP2C9*2和*3等位基因也影響對氯吡格雷的反應(yīng)，降低對血小板聚集力的抑制作用[19]。CYP2B6*6，*9和*13等位基因攜帶者對氯吡格雷的反應(yīng)降低，但是與臨床事件無明顯關(guān)聯(lián)[24]。

2.3 對氧磷酶1（Paraoxonase-1，PON1）基因多態(tài)性

PON1由肝臟合成，含有354個氨基酸，在血清中借助于極端疏水的N端和載脂蛋白A1緊密結(jié)合，固定于高密度脂蛋白，催化低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中脂類過氧化物的水解，認(rèn)為與動脈粥樣硬化的形成有關(guān)。Bouman[25]發(fā)現(xiàn)QQ192攜帶者血漿PON1活性降低，氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物減少，血小板的抑制作用減弱，因此認(rèn)為PON1基因的常見多態(tài)性Q192R影響血小板的聚集，但是上述研究結(jié)果并未被其他研究證實(shí)[26～27]。不同的研究結(jié)果表明需進(jìn)一步探討PON1基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中的作用。

2.4 氯吡格雷受體P2Y12基因多態(tài)性

P2Y12是P2家族中一種G蛋白偶聯(lián)的嘌呤受體，是氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，刺激P2Y12引起顆粒釋放，血小板形態(tài)的改變，形成血小板聚集的過渡相，因此，在血小板聚集過程中P2Y12受體發(fā)揮關(guān)鍵作用，其遺傳變異是影響氯吡格雷抗血小板活性個體差異的一個重要因素。P2Y12基因位于第3號染色體，主要存在2種單體型（H1和H2）。H2單體型（744T＞C或52G＞T）與升高的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率相關(guān)[28]。最新研究發(fā)現(xiàn)另外的單體型中，H3與ADP誘導(dǎo)的血小板聚集密切相關(guān)[29]。但是，也存在大量研究發(fā)現(xiàn)上述單體型與患者對氯吡格雷的反應(yīng)無關(guān)[30～31]，只有Staritz[32]發(fā)現(xiàn)H2單體型與氯吡格雷抵抗有關(guān)。除了P2Y12多態(tài)性，其他血小板受體基因多態(tài)性如 GPIa（807C＞T），GPVI（13254C＞T）以及GPIIIa（P1A1/P1A2）也備受關(guān)注，但是報道不一致，需要進(jìn)一步研究。

3 氯吡格雷抵抗的臨床處理

氯吡格雷抵抗是一個亟待解決的臨床問題，早期認(rèn)識并進(jìn)行預(yù)防氯吡格雷抵抗可減少心血管事件的發(fā)生，對患者預(yù)后有重要意義，但遺憾的是由于缺少對氯吡格雷抵抗發(fā)生機(jī)制的深入認(rèn)識和大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)，目前還沒有確實(shí)有效的治療對策?？蓢L試通過以下處理措施減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生：（1）避免藥物間的相互作用：在服用氯吡格雷期間，應(yīng)盡量避免使用經(jīng)CYP2C19代謝的質(zhì)子泵抑制劑，增加氯吡格雷有效活性產(chǎn)物的生成；（2）調(diào)整氯吡格雷劑量：研究表明，高劑量的氯吡格雷對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制效應(yīng)更為顯著，明顯減少不良心血管事件發(fā)生率，同時也使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率降低。因此，在慢代謝型患者可適當(dāng)增加氯吡格雷的負(fù)荷量和維持量，但是對攜帶*17位點(diǎn)的患者用量需謹(jǐn)慎，預(yù)防出血事件的發(fā)生；（3）換用新型P2Y12受體拮抗劑：對氯吡格雷抵抗患者，可以換用其他噻吩吡啶類藥物或者其他種類的藥物進(jìn)行替代治療，普拉格雷是一種更強(qiáng)效的，迅速且持久的噻吩吡啶類血小板抑制劑，且它的代謝不受 CYP2C19等位基因變異的影響，降低了個體間的反應(yīng)差異，更不容易引起抵抗，但值得注意的是，普拉格雷的出血風(fēng)險增加，因此，使用普拉格雷時，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地選擇患者，對于行冠狀動脈旁路移植術(shù)或有腦血管疾病史的患者，應(yīng)盡量避免使用；（4）聯(lián)合使用抗血小板的其他藥物：GPIIb/IIIa受體拮抗劑可直接阻斷血小板活化、黏附、聚集的最后通路，在氯吡格雷治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑可進(jìn)一步抑制血小板的聚集作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生。

總之，在臨床工作中，提高臨床醫(yī)生對氯吡格雷抵抗的認(rèn)識，早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防，可減少不良心血管事件的發(fā)生。作者相信在不久的將來，通過檢測識別基因位點(diǎn)的多態(tài)性，并采用可靠的方法檢測血小板功能，能正確判斷評估患者使用氯吡格雷治療的有效性，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥方案，實(shí)現(xiàn)氯吡格雷的個體化使用。

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