應(yīng)用伊立替康治療一例UGT1A1*28純合變異型大腸癌患者的體會

蔡煒嵩 馬賽男 吳榮

·病例討論·

應(yīng)用伊立替康治療一例UGT1A1*28純合變異型大腸癌患者的體會

蔡煒嵩 馬賽男 吳榮

一、病例介紹

患者女性，56歲，體表面積1.54 m2。2010年11月14日，患者以絕經(jīng)3年，陰道不規(guī)則流血2個月為主訴就診于我院婦產(chǎn)科。腹部彩超檢查示：盆腔囊實(shí)混合性腫物；腸鏡下活檢，病理回報：結(jié)腸腺癌。遂轉(zhuǎn)入結(jié)直腸腫瘤病房。全腹部CT提示盆腔及結(jié)腸肝曲占位，肝轉(zhuǎn)移(圖1)?；颊哂虚g歇房顫6年，高血壓病5年，有甲狀腺結(jié)節(jié)及膽囊切除病史，青霉素過敏史。因患者強(qiáng)烈要求手術(shù)治療，于2010年11月26日在全麻下行姑息性右半結(jié)腸切除術(shù)、盆腔轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)、雙附件切除術(shù)，手術(shù)過程順利，患者恢復(fù)良好。病理回報：結(jié)腸腺癌。病理分期為T4N0M1，IV期。2010年12月28日，患者入我院腫瘤病房，接受氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康(mFOLFOX6)方案化療八個周期，整個過程順利，無明顯不良反應(yīng)。

二、治療經(jīng)過

2012年2月患者因病情進(jìn)展再次入院?；颊咭话銧顟B(tài)良好，生命體征平穩(wěn)，中下腹可及包塊，有深壓痛。心率為90次/分，血壓為105/70 mmHg，正常心電圖。癌胚抗原(CEA)為248.4 ng/ml，血常規(guī)、肝腎功能、凝血、尿便常規(guī)及心電圖檢查均正常。復(fù)查CT示病情進(jìn)展(圖2)。

經(jīng)MDT協(xié)作組專家討論患者為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，初始治療已應(yīng)用mFOLFOX6方案，現(xiàn)疾病進(jìn)展。但患者一般狀態(tài)可以耐受高強(qiáng)度治療，推薦應(yīng)用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康(FOLFRI)方案聯(lián)合靶向藥物繼續(xù)治療。該患雖K-ras基因?yàn)橐吧?，但患者因懼怕皮疹，拒絕使用西妥昔單抗靶向治療藥物。最終經(jīng)患者同意應(yīng)用FOLFRI方案聯(lián)合貝伐單抗治療?；颊邫z測UGT1A1基因?yàn)?/7型(純合突變)。

根據(jù)我院既往對伊立替康的用藥經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)的報道[1]，筆者決定將伊立替康按照每周方案分為兩次給藥，也就是第1天和第8天分次給予開普拓140 mg，氟尿嘧啶等其余藥物按照標(biāo)準(zhǔn)FOLFRI方案給予，貝伐單抗于化療前1 d給藥。我們采取了密切監(jiān)控副反應(yīng)的措施，未預(yù)防性給藥防止化療副反應(yīng)的發(fā)生。

2012年3月6日患者于開始化療，用藥初期未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)?；煹? d結(jié)束時，患者出現(xiàn)陣發(fā)性房顫，舌下含服倍他樂克后當(dāng)日轉(zhuǎn)為正常心率，行心臟彩超檢查未見血栓形成，凝血指標(biāo)未見異常?；煹?天，患者腹痛癥狀消失；化療第7天，白細(xì)胞計數(shù)為4.3×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為2.96×109/L，血小板計數(shù)為162×109/L?；煹?天繼續(xù)給予開普拓140 mg，治療經(jīng)過順利?；煹?7 d，患者因乏力及腹瀉急診入院。自訴腹瀉4天(化療第13天開始出現(xiàn)腹瀉)，逐漸加重，患者未按出院醫(yī)囑口服易蒙停治療。來院當(dāng)日出現(xiàn)水樣便，量多，6～7次/日，并伴有嘔吐癥狀。入院后患者體溫為39.4 ℃,血壓為85/50 mmHg，心率為100次/分，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)為1.4×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為0.576×109/L，肝功檢查示谷丙轉(zhuǎn)氨酶為73 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶為79 U/L，總膽紅素為27.3 umol/L，直接膽紅素為9.527 umol/L，間接膽紅素為17.827 umol/L。患者出現(xiàn)了腹瀉，中性粒細(xì)胞減少，高熱，肝功能異常，血壓下降，嘔吐等并發(fā)癥。我們采取了易蒙停、肯特令、谷參膠囊口服治療腹瀉，應(yīng)用瑞齊泰及愛茂爾止吐，拜復(fù)樂抗炎，同時給予營養(yǎng)支持治療，并給特爾津200 ug每日一次升白細(xì)胞。治療結(jié)果：2 d后腹瀉癥狀緩解，體溫恢復(fù)正常，6 d后腹瀉停止，白細(xì)胞正常，痊愈出院。

注：a圖中箭頭所示為結(jié)腸肝曲原發(fā)病灶；b圖中箭頭所示為肝臟第8段轉(zhuǎn)移病灶；c圖中箭頭所示為中下腹轉(zhuǎn)移包塊

注：a圖中箭頭所示為肝臟第5、第6段轉(zhuǎn)移病灶；b圖中箭頭所示為腹壁轉(zhuǎn)移病灶

伊立替康說明書中標(biāo)明，單次給予伊立替康，腹瀉多在24 h后出現(xiàn)，中位時間為用藥后5 d，平均持續(xù)4 d。如出現(xiàn)腹瀉時給予洛派丁胺(易蒙停)治療有效，用法為：首次4 mg口服，以后每2 h口服2 mg，末次水樣便后12 h停止用藥，連續(xù)用藥不得超過48 h，嚴(yán)重腹瀉時需靜脈補(bǔ)液。該患者采取伊立替康分次給藥的方式，在化療周期第13天開始出現(xiàn)腹瀉，由于未及時治療，第17天出現(xiàn)3級腹瀉。經(jīng)過積極治療后，于化療第23天停止腹瀉。

2012年4月11日患者行第2周期化療，入院時患者一般狀態(tài)良好，伴有輕度下腹痛，血常規(guī)檢查結(jié)果正常。CEA為122.1 ng/ml較前一周期明顯下降?，F(xiàn)調(diào)整治療劑量，將伊立替康減量為100 mg，其余藥物不變。化療第6天，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)為2.9×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為2×109/L，當(dāng)日給予特爾津200 ug治療，并隔日繼續(xù)化療，過程順利?；煹?2天，患者出現(xiàn)腹瀉，3次/天，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計數(shù)為1.7×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為1.3×109/L，肝功檢查示膽紅素升增高，總膽紅素為40.8 umol/L，給予每日一次特爾津200 ug，易蒙停、肯特令等治療，2天后腹瀉消失。第2周期化療結(jié)束后復(fù)查CT，結(jié)果疾病穩(wěn)定。

此后患者連續(xù)進(jìn)行化療、局部治療、中醫(yī)藥治療，肝臟轉(zhuǎn)移灶采取局部射頻消融治療，腹部包塊采用放射治療的方法。經(jīng)隨訪該患者現(xiàn)仍在接受治療中。

三、討論

伊立替康(CPT-11)聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱)是治療晚期結(jié)直腸癌的主要化療方案。尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)是與CPT-11藥物代謝相關(guān)的重要代謝酶，其基因多態(tài)性與伊立替康導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性腹瀉有關(guān)。伊立替康劑量探索研究發(fā)現(xiàn)，與野生基因型相比，UGT1A1*28純合變異基因型患者對伊立替康的最大耐受劑量明顯較低。研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1基因的多態(tài)性在不同人種之間存在顯著差異，中國人使用含伊立替康方案的劑量探索性研究尚未有結(jié)論[2]。

對UGT1A1純合突變的患者應(yīng)用FOLFRI方案，全量使用伊立替康應(yīng)慎重，且應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行。即使采取分次給藥的方式，患者仍容易出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)是遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。另外也有膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高，惡心嘔吐等。本例患者采用伊立替康分次給藥方法，開始出現(xiàn)不良反應(yīng)在化療第12～13天，與單次給藥不同，如果能在這個時間點(diǎn)及時就醫(yī)，腹瀉是可控的。另外還要密切監(jiān)測血常規(guī)，中性粒細(xì)胞減少及發(fā)熱是遲發(fā)性腹瀉外的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

對于化療相關(guān)性腹瀉，目前研究認(rèn)為，很多對癥治療藥物能夠明顯減輕化療性腹瀉。治療伊立替康引起的腹瀉，應(yīng)用易蒙停、布地奈德、黏膜保護(hù)劑、活性炭、廣譜抗生素、谷氨酰胺、生長抑素、奧曲肽等都有一定的治療效果。伊立替康引起的遲發(fā)性腹瀉，通常不推薦應(yīng)用腸道益生菌類藥物，因?yàn)楹芏嗄c道菌種能產(chǎn)生β-產(chǎn)葡糖醛酸糖苷酶，能將SN-38G再次轉(zhuǎn)換為活性的SN-38，加重伊立替康引起腸粘膜損傷。另外，頭孢克肟、喹諾酮類抗生素已經(jīng)證實(shí)對于治療伊立替康引起的腹瀉有效[3-5]。

UGT1A1突變患者通常有更高的伊立替康代謝產(chǎn)物SN-38的血藥濃度，但同時也存在更高的不良反應(yīng)發(fā)生率。目前研究認(rèn)為更高的血藥濃度并沒有帶來更好的療效[6]，主要原因考慮是由于毒副反應(yīng)的發(fā)生，患者不能從前一療程治療中恢復(fù)，從而影響了下一療程的用藥。毒性反應(yīng)的發(fā)生加大了患者化療相關(guān)性死亡的風(fēng)險。由于毒性反應(yīng)的發(fā)生，患者在后續(xù)治療中被迫藥物減量等。

[1] Yoshimura A,Noro R,Miyanaga A，et al.Combination chemotherapy of alternating etoposide and carboplatin with weekly administration of irinotecan and cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer.Anticancer Res，2012，32(10)：4473-4478.

[2] 王巖，葛飛嬌，林莉,等.UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康為主方案治療晚期結(jié)直腸癌的毒性和療效的相關(guān)性分析.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(11)：961-966.

[3] 王穎,蔡煒嵩,張宇,等.奧曲肽對伊立替康化療后遲發(fā)性腹瀉小鼠腸黏膜損傷的預(yù)防作用.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010，18(12)：2293-2297.

[4] Biason P,Masier S,Toffoli G.UGT1A1*28 and other UGT1A polymorphisms as determinants of irinotecan toxicity.J Chemother,2008，20(2):158-165.

[5] 張程亮,高靜,沈倩.預(yù)防和治療伊立替康所致腹瀉的研究進(jìn)展.中國藥學(xué)雜志,2010,45(22)：1704-1707.

[6] Shulman K,Cohen I,Barnett-Griness O,et al.Clinical implications of UGT1A1*28 genotype testing in colorectal cancer patients.Cancer,2011,117(14):3156-3162.

蔡煒嵩，馬賽男，吳榮.應(yīng)用伊立替康治療一例UGT1A1*28純合變異型大腸癌患者的體會[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2013,2(5)：256-257.

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.05.14.

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科

吳榮，Email：cailab9@hotmail.com

2013-10-01)

(本文編輯：馬天翼)