如何應(yīng)對2型糖尿病患者高血糖管理中的不確定性

埃斯波西托 等

（王燕飛 編譯中南大學(xué)糖尿病中心/中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科）

引言

2011年，全球糖尿病患者達(dá)3.66億，這個(gè)數(shù)目到2030年預(yù)計(jì)將上升至5.52億，從目前的數(shù)字來看，過去對糖尿病患者數(shù)量的估計(jì)都過于保守。糖尿病可以增加微血管和大血管相關(guān)的殘疾和致命性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病是第一種基于實(shí)踐指南將疾病特異指標(biāo)應(yīng)用到對護(hù)理和預(yù)防服務(wù)質(zhì)量進(jìn)行打分的疾病。美國最近的一項(xiàng)研究指出，大約有一半（48.7%）的糖尿病患者仍然沒有達(dá)到血糖控制目標(biāo)；只有14.3%的患者在所檢測的三項(xiàng)指標(biāo)中均達(dá)標(biāo)，即糖化血紅蛋白（HbA1c＜7%），血壓（＜130/80mmHg）和低密度脂蛋白膽固醇（＜100mg/dl）的水平均達(dá)標(biāo)。目前這種情況距離2型糖尿病的血糖控制目標(biāo)仍有很長一段路程，除了實(shí)現(xiàn)糖化血紅蛋白控制目標(biāo)，理想情況下還應(yīng)該：a）逆轉(zhuǎn)一個(gè)或多個(gè)潛在的病理生理進(jìn)程；b）減少不良效應(yīng)及結(jié)局；c）提高患者的生活質(zhì)量；d）減少糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥及糖尿病相關(guān)的死亡率。

臨床的不確定性

在醫(yī)療領(lǐng)域中的不確定性比比皆是。雖然人們認(rèn)為臨床上的不確定性對醫(yī)生來說是小菜一碟，但它一旦出現(xiàn)就會成為影響醫(yī)師行為的一個(gè)重要獨(dú)立因素。臨床上的不確定性來源廣泛，但至少部分上，臨床不確定性可通過循證醫(yī)學(xué)將科學(xué)研究的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成可以減少不確定性的概率，這使人們能管理、掌握臨床上的不確定性。然而，所面臨的主要障礙之一是在日常的基礎(chǔ)上，臨床醫(yī)生如何去選擇現(xiàn)有的最佳證據(jù)。直到今天，無論如何查閱文獻(xiàn)，無論咨詢?nèi)魏螜?quán)威的專家，一些問題仍然不能得到滿意的解答。不可避免的臨床不確定性可能會具有潛在的臨床慣性，就如衛(wèi)生保健提供者不能按照指南的要求去開始或加強(qiáng)治療。有效性的不確定性是臨床不確定性最古老的來源，它并不僅限于糖尿?。核?qū)使醫(yī)生依靠歸納推理得出將試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)（平均數(shù)據(jù)）應(yīng)用到現(xiàn)實(shí)中每一位患者的有效性和可行性的結(jié)論。

圖1 對肥胖和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響水平及層面（防止兒童肥胖進(jìn)展）（2007年 美國國家科學(xué)院出版社）

2型糖尿病的高血糖管理

在2型糖尿病的高血糖藥物管理中，不確定性也比比皆是。不確定性的來源包括但不限于：一整套的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標(biāo)，二甲雙胍治療失敗后的理想序貫治療方案，藥物療法的復(fù)雜性，抗高血糖藥對人體的可能危害，替代治療或臨床治療的結(jié)局，為防止血管并發(fā)癥所需要治療的危險(xiǎn)因素的層次等級。當(dāng)今或以后，日益增長的在臨床上可用的糖尿病藥物種類，使得探索可被推薦使用的所有可能的藥物組合和所有序貫治療的組合更加困難。所以我們的推論是，糖尿病的治療法則不能做到真正的以循證為基礎(chǔ)，因?yàn)閷?shí)際的研究中不能將所有可用的治療方式進(jìn)行組合并比較其療效。

Tsch?pe等最近提出了另一種來源的不確定性，他們強(qiáng)調(diào)最近的指南不能指導(dǎo)特定降糖藥在存在合并癥的糖尿病患者中的使用。由于2型糖尿病患者常合并有許多其他疾?。ㄈ绯鼗蚍逝?，血脂異常，高血壓，心血管疾病及腎功能受損），因此由Tsch?pe和他的同事提出的專家意見似乎更合時(shí)宜也更符合臨床實(shí)踐。支持他們的專家意見中的證據(jù)是最有力的證據(jù)；然而，隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的結(jié)果和普遍的2型糖尿病患者的現(xiàn)實(shí)狀況之間的分歧仍然是個(gè)問題。伴隨的這篇文章的是一個(gè)完整的長長的藥物清單，其中包括推薦使用的藥物，禁忌使用的藥物或中性的藥物，臨床醫(yī)生根據(jù)自己的臨床判斷（包括臨床經(jīng)驗(yàn)，知識和技能的結(jié)合）從中為特定的患者選擇最適合的藥物。

近日，意大利糖尿病專家協(xié)會(Associazione Medici Diabetologi,AMD)認(rèn)為我們需要根據(jù)患者的不同表型，為2型糖尿病患者制定個(gè)性化的治療方案，以達(dá)到在安全范圍內(nèi)盡可能控制血糖的目標(biāo)。因此，據(jù)報(bào)道，為一些最常見的2型糖尿病患者表型所量身定制的治療方案已經(jīng)被開發(fā)出來。例如，在圖1中的這些治療路徑以在線英語形式程序在一個(gè)交互操作版本的網(wǎng)頁上（http://www.aemmedi.it/algoritmi_it_2013.）。讀者可以根據(jù)自己的臨床特點(diǎn)迅速找到感興趣的主題，也可以很容易地一步一步跟隨建議的附加治療途徑。網(wǎng)上公布的建議有利于及時(shí)更新，確保所有的醫(yī)療保健專業(yè)人士能在他們的辦公室閱讀到治療路徑的最新版本。我們希望這種方式在提高藥物治療的依從性方面也有一定的作用。來自藥學(xué)部的數(shù)據(jù)，在一項(xiàng)包括100個(gè)健康試驗(yàn)超過6,400萬個(gè)對象的回顧性分析中，進(jìn)行包括2型糖尿病在內(nèi)的6種慢性疾病的藥物治療堅(jiān)持性及依從性分析顯示：堅(jiān)持連續(xù)12個(gè)月口服降糖藥的受試者占72%，而堅(jiān)持連續(xù)兩年服藥的受試者百分率降至40%。

首要任務(wù)是要設(shè)定HbA1c目標(biāo)

糖化血紅蛋白目標(biāo)的選擇是專家意見中所忽視的一個(gè)領(lǐng)域。這也不是沒有實(shí)際的意義，內(nèi)科醫(yī)生面對的特定患者最適合的HbA1c目標(biāo)的初始個(gè)體化，能去除關(guān)于有合并癥的患者降糖藥物選擇上的不協(xié)調(diào)及分歧。舉個(gè)例子來說，一個(gè)伴大血管并發(fā)癥的中年患者（定義為＞45歲）或老年患者（＞70歲）：在這種情況下，HbA1c目標(biāo)必需有所上調(diào)（應(yīng)從7%上調(diào)至8%），這將導(dǎo)致一個(gè)相對不太強(qiáng)化的治療模式，也能有效降低副作用（藥物相關(guān)的）。并非每一位2型糖尿病患者都能從強(qiáng)化血糖控制中獲益，因此糖尿病藥物（包括胰島素）需靈活應(yīng)用以達(dá)到個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)及持續(xù)的專業(yè)幫助。

肥胖

2型糖尿病常常合并肥胖。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，肥胖造成了全球44%的糖尿病負(fù)擔(dān)，23%的缺血性心臟疾病負(fù)擔(dān)和7%～41%的某些癌癥負(fù)擔(dān)。即使是中度的減肥（減少體重的5%～10%）已被證明可以改善肥胖的2型糖尿病患者的代謝功能及降低患其他合并癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)避免使用或謹(jǐn)慎使用會導(dǎo)致體重增加的糖尿病藥物。對于肥胖的2型糖尿病患者，在二甲雙胍的治療不能使HbA1c達(dá)標(biāo)后，對控制體重有利的二線治療選擇是：GLP-1受體激動劑，DPP-4抑制劑，阿卡波糖，膽汁酸螯合劑，胰淀素類似物。在基于GLP-1受體激動劑治療的薈萃分析，GLP-1受體激動劑可以顯著降低體重，比基線體重降低2~2.4Kg不等。肥胖時(shí)GLP-1的腸促胰島素效應(yīng)受損，這可能是導(dǎo)致肥胖患者出現(xiàn)高血糖、食欲增加、胃的排空加快等現(xiàn)象的原因。在AMD的推薦中，GLP-1受體激動劑是肥胖糖尿病患者繼二甲雙胍治療失敗后的第一選擇，尤其適用于那些僅餐后高血糖的患者，這種情況中阿卡波糖也被推薦使用。

個(gè)體化糖尿病學(xué)是有效解決方案嗎？

通常伴隨藥物遺傳學(xué)、基因組學(xué)和癌癥醫(yī)學(xué)，個(gè)體化醫(yī)學(xué)是一門強(qiáng)調(diào)定制式醫(yī)療保健的醫(yī)學(xué)模式，盡可能達(dá)到所有的決定和實(shí)踐均是根據(jù)特定患者量身定做的目標(biāo)。那些能應(yīng)用于所有人群的治療策略或許會成為過去式。然而，內(nèi)科醫(yī)生對HbA1c達(dá)標(biāo)的意愿和信念（現(xiàn)在該目標(biāo)的水平是根據(jù)每一位患者量身定制的）對于減少不必要的治療仍然是最重要的。治療法則中推薦的治療方案呈現(xiàn)了關(guān)于有效性和安全性的科學(xué)依據(jù)之間最好的折中，這些均是根據(jù)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，治療法則也從真正意義上解釋了2型糖尿病。

然而對于務(wù)實(shí)的醫(yī)生而言，強(qiáng)化血糖控制能降低2型糖尿病患者出現(xiàn)微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的這個(gè)觀點(diǎn)僅是勉強(qiáng)能被接受，并且只是適用于大部分而不是所有的糖尿病患者。而且，強(qiáng)化血糖控制會增加嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。14個(gè)臨床試驗(yàn)隨機(jī)抽取了28,614名2型糖尿病患者（15,269名患者接受強(qiáng)化血糖控制，13,345名接受傳統(tǒng)血糖控制），然后不論各試驗(yàn)在個(gè)體目標(biāo)之間或?qū)嶋H達(dá)標(biāo)的血糖控制水平之間的差異，將這14項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行關(guān)于強(qiáng)化降糖效果的薈萃分析。

個(gè)體化的糖尿病學(xué)在提高糖尿病管理的醫(yī)療實(shí)踐質(zhì)量方面有潛在的價(jià)值，但是還需要不斷進(jìn)行具體的研究。個(gè)體化的糖尿病學(xué)也應(yīng)充分利用移動設(shè)備相關(guān)的先進(jìn)技術(shù)和干預(yù)措施，這對糖尿病自我管理有積極的影響。最近的一項(xiàng)對照研究表明，一個(gè)以護(hù)士為主導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)在線疾病管理程序可以實(shí)現(xiàn)HbA1c在6個(gè)月內(nèi)更大幅度的下降，但這個(gè)差異不會持續(xù)到12個(gè)月。嚴(yán)格遵循個(gè)體化的治療是否會使2型糖尿病患者獲益更多？針對這個(gè)假設(shè)，AMD已經(jīng)推出干預(yù)性的、國家級計(jì)劃的試驗(yàn)專門對其進(jìn)行驗(yàn)證，而這絕非是偶然的舉措。