厄洛替尼上市后不良反應的文獻回顧性分析

衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）劉朋

北京市石景山區(qū)廣寧街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心（100041）王芙榮

北京市東城區(qū)婦幼保健院（100007）朱紅

厄洛替尼（erlotinib）是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），通過抑制腫瘤細胞的生長或者促進腫瘤細胞凋亡達到抗腫瘤的作用，對頭頸部鱗狀細胞癌與非小細胞肺癌（NSCLC）患者具有較好的療效[1][2]。隨著厄洛替尼不良反應報道的逐漸增多，現(xiàn)對自2007年中國上市后厄洛替尼國內(nèi)不良反應的文獻報道進行分析，總結(jié)厄洛替尼的不良反應特點及其臨床表現(xiàn)，為臨床監(jiān)測其不良反應并避免嚴重不良后果提供參考。

1 資料與方法

以“厄洛替尼”、“不良反應”為關鍵詞檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集2007～2012年國內(nèi)醫(yī)藥學期刊發(fā)表的厄洛替尼不良反應文獻87篇，共計病例521例，其中死亡病例2例。分別對不良反應所涉及患者性別、年齡、用藥及不良反應情況進行分類統(tǒng)計。

附表1 不良反應患者性別與年齡分布

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡 521例病例中，原發(fā)疾病肺

癌482例，胰腺癌31例，喉癌4例，胃癌3例，口腔癌1例。男性384例，占73.7%；女性137例，占26.3%，性別與年齡分布見附表1。

2.2 用藥情況 521例病例中，厄洛替尼每日用量均為150mg，313例在化療期間應用厄洛替尼，并聯(lián)合應用卡培他濱、長春瑞濱、培美曲塞二鈉、多西他賽、吉西他濱、吡柔比星、紫杉醇、足葉乙甙以及鉑類制劑（順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑）；55例合并服用中藥，其他153例為化療后或放療后單獨應用厄洛替尼。

2.3 出現(xiàn)不良反應的時間 521例病例中，服用厄洛替尼后出現(xiàn)不良反應的時間多是在1～7d內(nèi)，＞28d出現(xiàn)不良反應的病例較少見，但2例死亡病例出現(xiàn)嚴重不良反應的時間分別為11d和29d，見附表2。

2.4 累及器官及系統(tǒng) 521例病例中，服用厄洛替尼出現(xiàn)的不良反應主要累及軀干、四肢、頭面部皮膚（51.5%），其中又以丘疹樣皮疹或痤瘡樣皮疹樣病變最為多見，其次為消化系統(tǒng)損害（38.6%），主要表現(xiàn)為肝功能異常和腹瀉，其他不良反應散在發(fā)生。此外，當不良反應累及呼吸系統(tǒng)時出現(xiàn)2例死亡病例，死因均為服用厄洛替尼后出現(xiàn)急性肺纖維化引起的呼吸衰竭，臨床出現(xiàn)低熱，抗菌藥治療無效的表現(xiàn)[3]，見附表3。

3 討論

3.1 不良反應與性別、年齡 從附表1可以看出，厄洛替尼引發(fā)的不良反應中男性患者較女性患者更易出現(xiàn)，特別是50歲以上的男性患者發(fā)生不良反應的幾率較高，約為53.2%，尤其以60歲以上者出現(xiàn)不良反應最為多見，約占總病例的34.0%。因此男性60歲以上患者應用厄洛替尼應密切監(jiān)測。

3.2 不良反應與合并用藥 521例病例中，合并用藥出現(xiàn)不良反應的幾率（70.6%）高于單獨應用厄洛替尼病例，特別是與化療藥物合并使用更為顯著。因此，合并用藥患者特別是與化療藥物合用患者應注意不良反應的監(jiān)測。

3.3 不良反應的分析 附表2結(jié)果顯示，服用厄洛替尼出現(xiàn)不良反應的時間主要集中于7～14d，尤以服藥后7d內(nèi)出現(xiàn)不良反應多見，主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉，這是因為表皮生長因子受體（EGFR）的阻斷可導致依賴EGFR的細胞的生長停滯及凋亡。有研究顯示[4]，2例死亡病例出現(xiàn)不良反應的時間均在14d以后，因此對其引發(fā)不良反應的監(jiān)測和預防應貫穿整個服藥期間。從附表3可以看出，服用厄洛替尼出現(xiàn)不良反應主要是皮疹，發(fā)病部位多在四肢、軀干、頭面部，較少累及手掌、腳掌，又以丘疹樣皮疹或痤瘡樣皮疹最為常見，其機制與抑制EGFR有關，EGFR在表皮的角質(zhì)形成細胞、皮脂腺、外分泌腺及毛囊上皮細胞中皆有表達，其中在增殖的及未分化的角質(zhì)形成細胞中表達最多，這些細胞主要位于皮膚的基底層、基底上層以及外毛根鞘[5]。厄洛替尼抑制EGFR后可影響角質(zhì)形成細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移及粘附，這一理論有助于解釋丘疹膿皰性反應和干燥病的發(fā)生[6]，厄洛替尼在納摩爾濃度時即能抑制EGFR依賴的細胞增殖并能阻斷細胞周期的增殖。毛囊皮脂腺單位分布較少的部位EGFR亦缺乏，因此皮疹多累及四肢、軀干、頭面部，較少累及手掌、腳掌[7]。引發(fā)膿皰瘡樣皮疹的機制是炎癥因子釋放增加從而抑制EGFR[4]。因此，對于皮疹的治療應注意避免日光暴曬，防止光敏性皮疹，應用含凡士林的保濕性藥物避免皮膚干燥癥，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素。

附表2 服用厄洛替尼后出現(xiàn)不良反應的時間

附表3 不良反應累及的器官及分布

肝功能異常和腹瀉是厄洛替尼引發(fā)消化系統(tǒng)的主要不良反應，有研究表明[8][9][10]，化療藥物均可引起或加重不同程度的肝損害，損傷的發(fā)生機制主要是免疫介導和代謝異常兩個方面[11]，包括：①遺傳多態(tài)性導致藥物代謝酶的活性降低，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物增加，通過直接毒性作用損傷肝細胞；②干擾肝細胞內(nèi)的代謝過程，導致肝內(nèi)膽汁淤積、脂肪變性和壞死，或直接破壞肝細胞的基本結(jié)構，導致細胞外漏；③選擇性干擾膽汁分泌或干擾肝細胞攝取血中膽汁成分，引起急性病毒性肝炎或梗阻性黃疸相似的表現(xiàn)的間接肝損害[12]。因此，化療期間應注意肝功能的監(jiān)測，必要時聯(lián)用化療藥。腹瀉癥狀一般較輕，如癥狀加重可聯(lián)用止瀉藥。

間質(zhì)性肺病是服用厄洛替尼后出現(xiàn)的較為嚴重的不良反應，其機制目前尚不清楚，但有研究顯示，高齡、身體狀況差、患有肺部纖維化疾病是誘發(fā)間質(zhì)性肺病導致死亡的危險因素[13]。因此對肺部有間質(zhì)纖維化的患者，慎用EGFR酪氫酸激酶抑制劑。在使用此類藥物過程中應嚴密觀察臨床癥狀及X線胸片的變化。開始用藥時最好每周檢查胸片1次，以便盡早發(fā)現(xiàn)病變，早期停藥，及時使用皮質(zhì)激素，以挽救患者的生命。不全腸梗阻[14]和竇房結(jié)綜合征是服用厄洛替尼出現(xiàn)的罕見不良反應，目前在治療上無特殊措施，重在預防。

隨著厄洛替尼應用日趨廣泛，不良反應也隨之增多，故臨床醫(yī)師、藥師應堅持合理用藥，避免厄洛替尼不良反應發(fā)生。