阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療伴高脂血癥的腦梗死患者的研究

宋興龍

高脂血癥可以使血小板聚集性增強(qiáng)和血液凝固性增高，是腦梗死的獨(dú)立發(fā)病因素，高同型半胱氨酸血癥通過多種作用機(jī)制誘發(fā)動脈硬化，是心腦血管疾病的新的危險因素?？刂频兔芏戎鞍祝懝檀迹↙DL-C）水平是治療伴高脂血癥的腦梗死的目標(biāo)之一，本研究通過阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療45例伴高脂血癥的腦梗死患者，觀察LDL-C和Hcy水平變化，并評估該治療方案對患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的對象均為2009年2月～2011年2月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的伴高脂血癥的腦梗死患者；其中男47例，女40例，年齡50～76歲，中位年齡62.4歲。所有患者均有明確的高脂血癥病史，且為發(fā)病3d內(nèi)住院患者，高脂血癥依據(jù)美國高脂血癥治療指南-NCEP第三次成人治療計劃（ATPⅢ）標(biāo)準(zhǔn)診斷。有明確的腦梗死病史、癥狀、體征，并經(jīng)CT、MRI證實。入院后檢測血 Hcy水平升高者入組，其中剔除了失語和治療過程中的死亡病例。對照組選自同時期的門診體檢健康者，共67例，男35例，女32例，年齡52～72歲，中位年齡61.4歲，無心、腦血管疾病及外周動靜脈血栓性疾病。所有研究對象均排除嚴(yán)重心臟疾病。

1.2 指標(biāo)檢測和藥物副反應(yīng)觀察 伴高脂血癥的腦梗死患者按雙盲標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分成兩組，即聯(lián)合治療組和降脂治療組：聯(lián)合治療組45例患者，予口服阿托伐他汀10mg／d，補(bǔ)充葉酸5mg／d，維生素B1275mg／d治療；降脂治療組42例患者，只給予阿托伐他汀10mg／d。兩組患者同時按缺血性腦卒中診療指南進(jìn)行常規(guī)治療。所有研究對象均取晨起空腹靜脈血3ml并立刻送檢，采用熒光偏振免疫法（FPIA），嚴(yán)格按照美國雅培公司 AXSYM 提供的全自動免疫分析儀及其配套Hcy試劑盒方法進(jìn)行測定血清 Hcy水平（正常值4.72～14.72μmo l／L）?？崭沟兔芏戎鞍祝懝檀迹↙DL-C）采用全自動生化分析儀測定。用簡易智能狀況評估表（minimental state examination，MMSE）量表對高脂血癥繼發(fā)腦梗死患者評分。三項指標(biāo)均于治療前、治療10周后進(jìn)行檢測。藥物副反應(yīng)觀察包括胃腸道不適、頭痛、皮疹、頭暈、視覺模糊、味覺障礙、血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高、陽萎、失眠、肌肉疼痛、乏力、發(fā)燒并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05認(rèn)為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后各組LDL-C及Hcy水平的比較治療前伴高脂血癥的腦梗死組患者LDL-C及Hcy水平均顯著高于對照組（t＝4.31，P＜0.01），而聯(lián)合治療組、降脂治療組間LDL-C及Hcy水平比較差異不明顯（t＝0.47，P＞0.05）。兩組患者治療前后LDL-C及Hcy的變化見表1，聯(lián)合治療組LDLC及Hcy水平在治療10周后較治療前明顯下降（t＝2.9，P＜0.05），而降脂治療組治療后 LDL-C較治療前有所下降（P＜0.05），但Hcy下降不明顯（t＝0.67，P＞0.5）。治療10周后的聯(lián)合治療組Hcy水平依然高于對照組的正常水平（t＝9.38，P＜0.01）。

表1 治療前后各組LDL-C及Hcy水平的比較

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較 聯(lián)合治療組治療10周后與治療前MMSE分?jǐn)?shù)的差為7.02±0.32，降脂治療組為2.62±1.21。兩者差異明顯（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較

2.3 藥物副反應(yīng) 胃腸道不適為15例，經(jīng)護(hù)胃治療后完全緩解；血氨基轉(zhuǎn)移酶可逆性升高5例；皮疹2例，自行緩解。

3 討 論

同型半胱氨酸（Hcy）是細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸（Met）代謝產(chǎn)生的一種含巰基的氨基酸，當(dāng)代謝發(fā)生障礙導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積時即產(chǎn)生高Hcy血癥，高Hcy自身氧化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激作用和干擾谷胱甘肽的合成，可以通過對血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞、血小板及凝血因子等的影響而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。已有大量研究證實高Hcy血癥是缺血性心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素［1］。高脂血癥可以使血小板聚集性增強(qiáng)和血液凝固性增高，導(dǎo)致動脈粥樣斑塊形成進(jìn)而引起動脈硬化，動脈硬化是腦梗死發(fā)病的基本病因。因此，控制血脂是伴高脂血癥的腦梗死患者治療的基本目標(biāo)之一，控制血脂能夠穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，阻止動脈硬化的進(jìn)展，防止腦梗死的再發(fā)，并改善血液循環(huán)，提高患者的認(rèn)知功能，改善伴高脂血癥的腦梗死患者的預(yù)后。

葉酸和維生素B12參與了Hcy的代謝過程，二者缺乏可引起高Hcy血癥，同時補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以降低血Hcy水平。并且Saposnik發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸和維生素B12五年可使腦卒中的發(fā)病風(fēng)險降低25%［2］。但是Banaa等發(fā)現(xiàn)葉酸和維生素B12在降低Hcy的同時并未使患者受益，其可能的原因是葉酸影響內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓形成［3］。因此，除單純降低Hcy外，還應(yīng)注重保護(hù)血管內(nèi)皮，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程的治療。

他汀類藥物可競爭性與HMG-CoA還原酶結(jié)合，抑制體內(nèi)膽固醇的生物合成，能顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白，并發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。ATPⅢ明確指出，降脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，LDL-C每降低1%，血管發(fā)病風(fēng)險也相應(yīng)地降低1%。Hcy代謝發(fā)生障礙，在肝細(xì)胞內(nèi)形成Hcy巰內(nèi)酯，可與低密度脂蛋白的游離氨基酸形成肽鍵，從而導(dǎo)致細(xì)胞攝取并凝聚低密度脂蛋白，進(jìn)而影響體內(nèi)LDL-C的水平。Hordaland研究也經(jīng)證實血清Hcy水平與血脂具有明顯相關(guān)性［4］。因此，本研究著重關(guān)注了阿托伐他汀與葉酸、維生素B12聯(lián)合治療對LDL-C和Hcy水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療10周后患者Hcy水平較治療前明顯降低，聯(lián)合用藥效果顯著，與僅口服降脂藥組患者比較分析，阿托伐他汀與葉酸、維生素B12具有協(xié)同降LDL-C和Hcy作用。本研究推測協(xié)同作用的機(jī)制可能與阿托伐他汀的抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。

提高患者的認(rèn)知能力有助于改善伴高脂血癥的腦梗死患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，是腦梗死患者治療的最終目的之一。本研究比較了控制血脂的同時降低Hcy和單純控制血脂對患者認(rèn)知能力的影響，結(jié)果顯示兩組患者在治療前后MMSE評分均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），但兩組相比較，聯(lián)合治療組治療前后MMSE評分升高幅度高于降脂治療組（P＜0.05）。提示阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療10周后較單純降脂治療能更顯著地改善伴高脂血癥的腦梗死患者的認(rèn)知功能。

本研究結(jié)果同時顯示，在治療10周后兩組患者的LDL-C仍處于中國成人血脂異常防治指南中血脂分層的高危水平。聯(lián)合治療組患者的Hcy水平雖然明顯降低，但仍高于正常水平?？赡芘c阿托伐他汀及葉酸、維生素B12的持續(xù)用藥時間有關(guān)，提示需維持聯(lián)合用藥以獲得更好的治療效果。

總之，阿托伐他汀聯(lián)合葉酸、維生素B12治療能夠有效地降低伴高脂血癥腦梗死患者的LDL-C和Hcy水平，并且明顯改善伴高脂血癥的腦梗死患者的認(rèn)知功能，有益于提高伴高脂血癥的腦梗死患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后。

1 常 穎，邢 影，韓雪梅，等.血漿同型半胱氨酸水平變化與缺血性腦血管病的關(guān)系.中國老年學(xué)雜志，2008，28（14）：1296-1298.

2 Saposnik G，Ray JG，Sheridan P，et al.Homocysteine-lowering therapy and stroke risk，severity，and disability：additional findings from the HOPE 2trial.Stroke.2009，40：1365 1372.

3 Banaa KH，Njalstad I et al.Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction.N Engl J Med，2006，13，354（15）：1578-1588.

4 Obeid R，Herrmann W.Homocysteine and cholesterol：guilt by association？Stroke，2009，40（4）：1365-1372.