阿糖胞苷在慢性粒細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

唐小萬

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，其特點在于大量不成熟的白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血，并且通過血液擴(kuò)散，導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、感染及器官浸潤等。目前，能夠使CML患者治愈的惟一方法是骨髓移植，但是大部分患者無此條件，因此，如何延長生存期成為治療的關(guān)注點之一。我院對2008年12月至2012年1月收治的68例患者應(yīng)用小劑量阿糖胞苷治療，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年12月至2012年1月我院收治的68例患者，均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)確診為Ph陽性CML患者，且均為初診患者。其中男43例，女25例，平均年齡(42.8±4.9)歲，所有患者經(jīng)羥基脲(Hu)治療，當(dāng)患者WBC＜20.0×109/L時，將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組34例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)?；颊叩牟±矸中秃头制谝姳?。

1.2 治療方法 按參考文獻(xiàn)［1］確定治療方法，所有患者均給予Hu(齊魯制藥有限公司)50 mg/(kg·d)治療，分次服用，當(dāng)患者WBC＜20.0×109/L時，減少用量，直至當(dāng)WBC＜10.0×109/L時，維持Hu用量0.5～1.0 g/d。對照組和治療組采用不同的治療方法。對照組:給予重組人干擾素(IFN α-2b)(先靈葆雅中國有限公司)300萬U皮下注射，3次/周或隔日1次。完全緩解后2次/周，維持量1次/周;治療組:在對照組基礎(chǔ)上，按15 mg/m2緩慢靜注阿糖胞苷(輝瑞制藥有限公司)，6 h滴完，持續(xù)4周。當(dāng)血WBC＜2.5×109/L或血小板計數(shù)(BPC)＜75×109/L時停用。所有患者均在第1周服用布洛芬控制發(fā)熱。觀察治療期間外周血WBC開始下降時間、WBC降至正常所需時間。

表1 兩組慢性粒細(xì)胞白血病患者分期基本資料(例)

1.3 染色體檢查 采用骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢查短期培養(yǎng)法。待完全血液學(xué)緩解，進(jìn)行相關(guān)的染色體檢查，對染色體的核型按照國際命名體制(ISCN1995)進(jìn)行分析。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［2］血液學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn):當(dāng)BPC＜450×109/L，WBC＜10×109/L，無白血病癥狀以及不成熟細(xì)胞，視為完全血液學(xué)緩解(CHR);與治療前相比，BPC下降一半及以上，但未達(dá)到CHR標(biāo)準(zhǔn)時視為部分血液學(xué)緩解(PHR)。

細(xì)胞遺傳學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞分裂中期不見Ph染色體，視為完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCR);中期分裂Ph陽性細(xì)胞表達(dá)率＜34%時，視為部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PCR);中期分裂相細(xì)胞中Ph陽性細(xì)胞表達(dá)率為35% ～90%時，視為微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCR)。PCR+CCR為主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料比較采 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 染色體檢查 經(jīng)染色體檢查，所有患者Ph染色體均為Ph陽性。

2.2 患者外周血象變化所需時間 兩組對比，外周血WBC開始下降時間和降至正常所需時間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 患者外周血象變化所學(xué)時間(±s)

表2 患者外周血象變化所學(xué)時間(±s)

組別 例數(shù) 外周血WBC開始下降時間(d)WBC降至正常所需時間(d)對照組34 4.3±1.3 11.2±4.6治療組 34 5.1±1.8 12.0±3.9 t值 0.893 0.782 P 0.17 0.14

2.3 療效對比 治療組的CHR和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率顯著高于對照組(P＜0.05);兩組對比，治療組較對照組達(dá)到CHR和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的時間也明顯縮短(P＜0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者CHR和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率

2.4 不良反應(yīng) 對照組患者在應(yīng)用IFN α-2b后，均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、頭暈等癥狀，給予布洛芬后大部分患者好轉(zhuǎn);治療組聯(lián)用小劑量阿糖胞苷后，均出現(xiàn)不同程度的惡心，對癥治療后患者能夠忍受。

3 討論

目前，對于CML的治療主要有使用酪氨酸激酶抑制劑和造血干細(xì)胞移植2種方法。在酪氨酸激酶抑制劑中，伊馬替尼是CML慢性階段的首選治療方案，但是長期治療容易產(chǎn)生藥物不耐受，給患者帶來極大的痛苦。徹底治愈CML的惟一方法為骨髓移植，但骨髓移植受多方面的影響，很難找到合適的配型，另外價格昂貴，非普通收入人群可以接受。α-干擾素能通過抑制癌基因的表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞通過吞噬作用和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細(xì)胞，亦可以起到治療CML的作用，并能促進(jìn)Ph染色體陽性細(xì)胞的凋亡［3］。最佳劑量的干擾素發(fā)生副作用的頻率很高，而且在年紀(jì)大的患者中常常不被接納。干擾素會誘發(fā)類似感冒的副作用，高燒、肌肉痛、虛弱。在有些患者中，還偶爾出現(xiàn)長時間的疲倦與消瘦，脫發(fā)、腹瀉、抑郁、嘴唇內(nèi)側(cè)潰瘍、影響心率及其他副作用。

阿糖胞苷(Cytosine arabinoside，Ara-C)為嘧啶類抗代謝藥，是治療白血病最常用的藥物之一，主要作用于細(xì)胞S增殖期，作為DNA聚合酶的競爭性抑制劑，通過抑制DNA的合成，從而干擾白細(xì)胞增殖。相比較干擾素和酪氨酸激酶抑制劑，具有耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，作用機(jī)制溫和，可作為長效藥物等優(yōu)點，適用于治療白血病。據(jù)報道，阿糖胞苷治療白血病的機(jī)制有以下幾個方面［4］:①阿糖胞苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿糖胞三磷酸核苷，其參與脫氧核糖核酸(DNA)的核苷酸鏈中，阻止鏈的延長、引起鏈的斷裂和影響鏈的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖［5-6］;②誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;③誘導(dǎo)CD80和CD86表達(dá)，降低B7-H表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示，阿糖胞苷聯(lián)用干擾素和單獨使用干擾素外周WBC開始下降時間和下降至正常所需時間無顯著性差異(P＞0.05);聯(lián)用組的CHR和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率顯著高于干擾素組(P＜0.05);兩組對比，聯(lián)用組較之干擾素組達(dá)到CHR和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的時間也明顯縮短(P＜0.05)。這一結(jié)果提示阿糖胞苷和干擾素聯(lián)合使用，可顯著提高CML患者的血液學(xué)緩解率和主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，值得臨床推廣使用。

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