重組人腦利鈉肽治療超高齡慢性心力衰竭急性加重療效觀察

王鴻燕，林朱森，楊俊惠，卞 寧，華 參，朱曉法

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病終末階段出現(xiàn)的一種臨床綜合征。我國對35～74歲城鄉(xiāng)居民共15 518人隨機抽樣調(diào)查的結(jié)果:心力衰竭患病率為0.9%，按計算我國約有400萬心力衰竭患者;隨著年齡增高，心力衰竭的患病率顯著上升[1]。21世紀(jì)，CHF已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，人口老齡化的加快更使得CHF的診治問題日益突顯。自2001年起美國心臟病學(xué)學(xué)院(American College of Cardiology，ACC)/美國心臟學(xué)會(American Heart Association，AHA)、歐洲心臟病學(xué)學(xué)會先后將重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)寫入急、慢性心力衰竭的治療指南。本文為觀察rhBNP用于超高齡男性CHF急性加重時的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年2月—2012年2月在海軍總醫(yī)院干部病房心血管內(nèi)科住院治療的超高齡CHF患者25例，全部為男性，年齡82～96(86.28±4.34)歲。根據(jù)2005年ACC/AHA心力衰竭指南，冠心病致CHF 17例，高血壓致CHF 8例。CHF急性加重的誘因包括:呼吸道感染18例，陣發(fā)性快速心房顫動發(fā)作2例，急性心肌梗死2例，停服降壓藥物致血壓明顯增高3例。按美國紐約心臟協(xié)會心功能分級均為Ⅲ～Ⅳ級。有明顯瓣膜狹窄、肥厚性或限制型心肌病、縮窄性心包炎、重度肺動脈高壓或心肌炎的患者除外。

1.2 方法 CHF急性加重時首先針對誘因治療，包括抗感染、控制心室率、轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、早期心肌再灌注治療以及口服或靜脈使用降壓藥等。所有患者均常規(guī)應(yīng)用利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物等行抗心力衰竭治療，其中8例長期服用維持劑量地高辛。經(jīng)常規(guī)抗心力衰竭治療，水腫、呼吸困難癥狀未能完全緩解，給予成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)的凍干rhBNP(商品名新活素)，首先以1.5 μg/kg負(fù)荷量于1～3 min內(nèi)靜脈推注，其后以0.007 5 μg/(kg·min)的速度連續(xù)靜脈微量泵入。根據(jù)臨床癥狀的改善情況及腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)下降程度，用藥持續(xù) 2.5～7 d，總劑量 1.5～4.5 mg。

1.3 療效評估 呼吸困難程度分為平臥位呼吸困難、夜間陣發(fā)呼吸困難、半臥位呼吸困難、端坐呼吸困難4個等級。顯效:癥狀消失或基本消失，心功能改善2級或2級以上;有效:癥狀減輕，心功能改善1級;無效:癥狀基本與治療前相同或未達上述標(biāo)準(zhǔn);死亡[2]。

1.4 觀察指標(biāo) 用藥前后動態(tài)監(jiān)測血壓、心率、呼吸頻率、尿量等變化，用藥前及用藥后3 d和停藥后2 d監(jiān)測BNP、左室射血分?jǐn)?shù)、肝功能、腎功能等指標(biāo)變化，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包，所有計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(xˉ±s)表示，治療前后比較采用雙樣本等方差t檢驗。因BNP呈偏態(tài)分布，將其轉(zhuǎn)化為自然對數(shù)后呈正態(tài)分布，故BNP以對數(shù)形式參與分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀變化 CHF急性加重25例中，平臥位呼吸困難8例，陣發(fā)性夜間呼吸困難8例，半臥位呼吸困難5例，端坐呼吸困難4例。rhBNP治療2.5～7 d，呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)、心功能改善2級或2級以上12例;呼吸困難癥狀好轉(zhuǎn)，心功能改善1級9例;呼吸困難癥狀無變化，心功能無改善2例;死亡2例。顯效率為48%，總有效率84%。死亡病例中，1例為重癥感染致多器官功能衰竭，另1例為廣泛前壁及下壁心肌梗死。

2.2 rhBNP治療前后各項觀測指標(biāo)的變化

2.2.1 rhBNP治療前后血壓、心率、呼吸頻率、尿量的變化 使用rhBNP的前10 h收縮壓有下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其后下降趨勢逐漸消失。用藥前后舒張壓無變化。心率、呼吸頻率在rhBNP治療后4 h即有明顯下降(P＜0.01)，其后平穩(wěn)維持。24 h尿量明顯增加，其中用藥第1天最明顯，其后增加幅度減緩，但與用藥前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

2.2.2 rhBNP治療前后BNP、左心室射血分?jǐn)?shù)、肝功能、腎功能的變化 25例經(jīng)rhBNP治療后3 d BNP 降至(517.56±516.19)pg/ml，停藥后2 d BNP 為(455.56±453.31)pg/ml，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。rhBNP治療后，左室射血分?jǐn)?shù)增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。rhBNP治療前后肝功能及腎功能無明顯變化。

2.3 不良反應(yīng) 動態(tài)監(jiān)測用藥后血壓變化，有5例在靜脈沖擊使用rhBNP時出現(xiàn)血壓明顯下降;其中4例暫停用藥或放慢靜推速度后血壓逐漸恢復(fù)，其后維持靜脈使用rhBNP，血壓平穩(wěn);1例因大面積心肌梗死血壓偏低，使用rhBNP后血壓明顯下降而未再繼續(xù)使用，此例于發(fā)病后第2天死亡。除2例死亡病例無數(shù)據(jù)外，其余23例在使用rhBNP后未出現(xiàn)肝功能及腎功能的變化。

表1 rhBNP治療前后各項觀測指標(biāo)的變化(±s)

表1 rhBNP治療前后各項觀測指標(biāo)的變化(±s)

注:與治療前比較，#P＜0.05，*P＜0.01

指 標(biāo) 治療前 治療后1 d 治療后3 d 治療后7 d 停藥后2 d尿量(ml) 898.40 ± 213.20 1 162.60 ± 207.10*1 199.30 ± 203.60*1 203.40 ± 200.40*1 200.70 ± 204.70*BNP(pg/ml) 1 565.92± 1517.19 … 517.56± 516.19 … 455.56 ± 453.31 BNP 對數(shù) 3.03±0.38 … 2.51±0.45* … 2.46±0.44*左室射血分?jǐn)?shù)(%) 45.16±9.13 … 49.39±3.81# … 51.39±4.01*

3 討論

腦利鈉肽是利鈉肽家族中的一員，1988年由日本學(xué)者Sudoh從豬腦分離出來，其廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中以心臟含量最高。當(dāng)心室負(fù)荷或室壁張力增加時迅速刺激BNP基因表達，大量合成BNP分泌入血。BNP是評估左心室功能及其預(yù)后最有力的神經(jīng)激素指標(biāo)。心力衰竭時，血漿BNP水平升高且與左心室衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，所以BNP可以作為預(yù)測心室功能障礙的敏感特異指標(biāo)[3]。目前失代償性心力衰竭的治療重點已從增加心輸出量轉(zhuǎn)向減少左、右心室的壓力和扭轉(zhuǎn)反射性神經(jīng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。BNP在失代償性心力衰竭患者能產(chǎn)生利尿、排鈉、擴張血管、降低肺循環(huán)及周圍循環(huán)的血管阻力、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及抗利尿激素的作用，從而改善血液動力學(xué)。

rhBNP是一種通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無菌凍干制劑，與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制[4]。rhBNP的主要作用有:①通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的受體結(jié)合，促進細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張，擴張全身血管，包括動脈和靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷。②選擇性擴張冠狀動脈及肺血管，降低冠狀動脈及肺血管阻力，降低心肌耗氧量。rhBNP用藥15 min后，顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓和平均肺動脈壓，療效優(yōu)于硝酸甘油，而其改善肺循環(huán)血管阻力的作用與硝酸甘油相同[5-6]。③擴張腎小球入球小動脈、抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球濾過率，增加鈉的排泄，產(chǎn)生明顯的利尿排鈉作用，但不影響尿鉀的排泄及肌酐清除率。④拮抗心肌細(xì)胞、心肌纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮等過度激活產(chǎn)生的心臟毒性，減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓作用。

高齡CHF患者基礎(chǔ)疾病多且病情復(fù)雜，當(dāng)因某些疾病，如感染、心肌缺血、血壓增高、心律失常等導(dǎo)致CHF急性加重時，通常病情兇險，加之患者對藥物的反應(yīng)差，故致死、致殘率極高。本研究發(fā)現(xiàn)，在CHF急性加重的超高齡男性患者中，給予積極針對病因治療及常規(guī)利尿、擴血管、減慢心率、抑制心室重塑等抗心力衰竭治療后，呼吸困難仍不能完全緩解者，在使用了rhBNP之后，呼吸困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)12例、好轉(zhuǎn)9例、無變化2例、死亡2例，顯效率為48%，總有效率84%。這與國內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[7]。rhBNP治療4 h后，心率及呼吸頻率即出現(xiàn)下降，呼吸困難癥狀開始減輕，收縮壓亦表現(xiàn)出下降的趨勢，差異未達到統(tǒng)計學(xué)意義;10 h后收縮壓逐漸平穩(wěn)，舒張壓在用藥前后無變化。用藥第1天尿量增加最為明顯，其后增加幅度逐漸減緩，但與用藥前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。rhBNP治療后，血清BNP水平明顯下降，左室射血分?jǐn)?shù)增加，患者心臟功能得到明顯改善。多個文獻報道，rhBNP的主要不良反應(yīng)為低血壓，在本研究中也得到同樣的結(jié)論。25例中5例發(fā)生低血壓反應(yīng);其中4例暫停用藥或放慢靜推速度后血壓逐漸恢復(fù)，其后維持靜脈使用rhBNP，血壓平穩(wěn);1例因大面積心肌梗死自身血壓偏低，使用rhBNP后血壓明顯下降，停藥后此患者血壓略有升高，終因心肌梗死面積過大于發(fā)病第2天死亡。該患者死亡與使用rhBNP無關(guān)，但仍提示血壓偏低的患者使用rhBNP要格外小心。rhBNP治療前后肝功能及腎功能無變化。本研究未觀察到頭痛、惡心、室性心動過速、血肌酐升高等不良事件，可能與觀察病例數(shù)偏少有關(guān)。而rhBNP模擬生理過程的作用機制使得它有較好的生理耐受度，并能在停藥后快速從體內(nèi)排除，減少了不良事件發(fā)生和持續(xù)的可能。本研究病例數(shù)偏少，隨著研究的不斷深入，rhBNP的適應(yīng)證將會不斷擴大。

綜上所述，rhBNP能明顯改善超高齡心力衰竭患者的血流動力學(xué)、呼吸困難癥狀及全身臨床狀況，患者耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，對肝、腎功能無影響，其應(yīng)該成為急慢性心力衰竭治療領(lǐng)域的一個好的選擇。

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