腎康注射液聯(lián)合貝那普利對特發(fā)性膜性腎病患者蛋白尿的影響

馮珍 牛凱 劉冰 董春霞 郭嵐

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是一個病理形態(tài)學(xué)診斷名詞，其特征性的病理改變是腎小球毛細(xì)血管襻的上皮側(cè)可見大量免疫復(fù)合物沉積。該沉積物僅局限于腎小球基底膜(glomerular hasement memhrane，GBM)的上皮側(cè)、一般不伴有腎小球固有細(xì)胞的增殖和局部炎性反應(yīng)。上皮側(cè)免疫復(fù)合物的沉積，可導(dǎo)致GBM增厚、足細(xì)胞功能受損、腎小球?yàn)V過膜屏障的完整性受到破壞，因而出現(xiàn)大量蛋白尿。特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征(nephroitic syndrome，NS)的最主要病因，我國研究顯示其占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%［1］。該病自然病程差距較大，影響因素較多，藥物治療相對不敏感，目前臨床上并無針對此病的特異性治療。選擇2010年9月至2012年9月，我院腎活檢確診為特發(fā)性膜性腎病、腎功能正常、24 h尿蛋白定量小于4 g/d的78例患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用腎康注射液聯(lián)合苯那普利片治療IMN蛋白尿21例，并與常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用貝那普利片治療20例、腎康注射液治療19例分別對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部78例均為我院腎內(nèi)科住院患者(腎活檢確診為特發(fā)性膜性腎病、腎功能正常、24 h尿蛋白定量 ＜4 g/d)，診斷后隨機(jī)分為 4組。對照組18例，男 10例，女 8例;年齡22～56歲;病程1周～6個月。貝那普利片組20例，男11例，女9例;年齡20～50歲;病程2周 ～6個月。腎康注射液組19例，男9例，女10例;年齡19～56歲;病程2～6個月。聯(lián)合治療組21例，男10例，女 11例;年齡 18～54歲;病程2周～6個月。4組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 4組均給予常規(guī)降壓(避免應(yīng)用ACEI及ARB藥物)、調(diào)脂、抗凝治療。

1.2.1 對照組：給予常規(guī)降壓(避免應(yīng)用ACEI及ARB藥物)、調(diào)脂、雙嘧達(dá)莫片(河南天方藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021585)75 mg，3 次/d，口服抗凝治療。

1.2.2 貝那普利片組：加用貝那普利片(北京諾華制藥廠，國藥準(zhǔn)字 H20000292)10 mg，2次/d，口服。

1.2.3 腎康注射液組：加用腎康注射液(西安嘉惠藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040110)100 ml，加入5%葡萄糖注射液250 ml中，1次/d，靜脈滴注。

1.2.4 聯(lián)合治療組：加用腎康注射液聯(lián)合貝那普利片治療，方法同腎康注射液組和貝那普利片組。

1.2.5 療程：4組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 4組治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、血肌酐變化及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組治療前后各檢測指標(biāo)變化 腎康注射液組、貝那普利片組治療后24 h尿蛋白定量較對照組下降(P＜0.05)，血漿白蛋白較對照組升高(P＜0.05)。血肌酐未見明顯變化(P＞0.05)。腎康注射液組24h尿蛋白定量較貝那普利片組下降明顯(P＜0.05)，血漿白蛋白升高明顯(P＜0.05)。聯(lián)合治療組治療后 24 h尿蛋白定量較其余3組顯著下降(P＜0.05)，血漿白蛋白較其余3組顯著升高(P＜0.05)。見表1。

2.2 不良反應(yīng) 腎康注射液組有2例出現(xiàn)血管發(fā)紅，未影響治療;貝那普利片組有1例出現(xiàn)輕微咳嗽，未影響治療;聯(lián)合治療組有1例出現(xiàn)一過性輕微頭痛，未予特殊處理緩解。

表1 4組治療前后各檢測指標(biāo)變化±s

表1 4組治療前后各檢測指標(biāo)變化±s

注：與對照組比較，*P ＜0.05;與其余3組比較，#P ＜0.05;與貝那普利片組比較，△P＜0.05

血漿白蛋白(g/L) 24±3 24±5 24±5 26±4* 23±62 29±6＊△ 24±6 32±6#血肌酐(μmol/L)80±9 76±7 82±9 81±9 83±10 81±9 83±11 80±10

3 討論

IMN臨床上多表現(xiàn)為大量蛋白尿甚至NS，部分呈無癥狀性蛋白尿，一般無肉眼血尿，鏡下血尿少見。膜性腎病患者的臨床自然病程差異較大，可表現(xiàn)為3種不同的轉(zhuǎn)歸形式，自發(fā)緩解、持續(xù)蛋白尿伴腎功能穩(wěn)定和持續(xù)蛋白尿伴腎功能進(jìn)行性減退。所以，膜性腎病的治療一直存在較大的爭議。目前較為共識的觀點(diǎn)是：對于初發(fā)的、腎功能正常的、表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿的患者可以暫不給予免疫抑制劑治療。在進(jìn)行非特異性治療的同時，密切觀察病情進(jìn)展。如患者持續(xù)3年，尿蛋白小于2 g/d，腎功能維持正常，其長期預(yù)后多較良好，提示蛋白尿在其發(fā)生發(fā)展過程中起了非常重要的作用。如何降低IMN患者的蛋白尿，在其治療中顯得尤為重要。

腎康注射液是國家中藥二類新藥，由大黃、黃芪、丹參、紅花四味中藥組成，具有益氣活血、降逆化濁、通腑利濕的功效。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為大黃性味苦寒，具有攻下、泄毒、瀉熱作用，大黃還有消炎、利膽、利尿之功效［2，3］?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃可減少腸道的再吸收，使合成尿素的原料氨基酸減少，致血中的必需氨基酸增加，使尿素氮合成體蛋白;同時還可抑制體蛋白的分解，使血中得尿素氮和肌酐水平下降，減少肝臟、腎臟尿素的合成，增加尿素及肌酐在尿中的排泄量。大黃還可通過神經(jīng)體液免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，使體內(nèi)毒物排出增多或減少其對機(jī)體的毒性作用，并可抑制腎小管上皮細(xì)胞的過度增生［4］。同時還能改善腎臟病患者的高凝狀態(tài)，保護(hù)殘余腎功能，延緩腎臟病的進(jìn)展［5］。黃芪具有顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)功能并有一定抗氧化作用，相關(guān)研究顯示，黃芪可降低5/6腎切除大鼠血尿素氮、血肌酐水平，減輕腎臟的病理損害，保護(hù)腎功能［6］。黃芪對腎臟的保護(hù)作用包括改善微循環(huán)，增加腎臟血流量，促進(jìn)有害物質(zhì)的清除，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，清除自由基，對抗氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，最終達(dá)到降低蛋白尿，減輕腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎功能的功效。丹參的功效為養(yǎng)血安神，活血化瘀。其具有擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、降低毛細(xì)血管通透性、抑制炎性因子釋放、清除氧自由基等作用，還可降低血黏度、抑制血小板聚集與血栓形成、減輕腎間質(zhì)纖維化［7］。腎臟是內(nèi)皮素合成與分泌的重要場所，血漿內(nèi)皮素水平升高可引起血管基底膜的增厚，致使腎小球硬化最終導(dǎo)致腎功能惡化。研究表明，丹參可顯著降低血漿內(nèi)皮素水平，改善腎臟微循環(huán)，達(dá)到保護(hù)腎功能的作用［8］。紅花含有多種化學(xué)成分，如紅花甙、紅花醌甙、新紅花甙、木脂、脂肪油、紅花多糖、素類、多種氨基酸等，具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、降低血脂等作用［9］。紅花還具有擴(kuò)張血管、降低血管阻力、改善微循環(huán)、清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化等作用［7］。另外，紅花可不同程度降壓;并有降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，抑制核因子NF-κB活性，減輕血管壁炎性反應(yīng)等作用。

相關(guān)動物研究發(fā)現(xiàn)：腎康注射液可以減輕5/6腎切除大鼠腎臟病理損害、抑制腎組織TGF-β1的表達(dá)，降低尿蛋白、降血脂、延緩腎功能進(jìn)展［10］。腎康注射液可顯著下調(diào) UUO大鼠TGF-β1的表達(dá)，上調(diào)骨形成蛋白-7(BMP-7)的表達(dá)。表明腎康注射液可減輕腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)腎功能［11］。

腎康注射液具有明顯的改善微循環(huán)、降低血液黏稠度、調(diào)節(jié)血脂、抑制血小板及紅細(xì)胞聚集的作用，從而增加腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管壓力，減輕腎小球內(nèi)血液的高凝狀態(tài)，最終達(dá)到降低尿蛋白保護(hù)腎功能的作用［12］。

大量研究證實(shí)，ACEI類藥物如貝那普利在降低血壓的同時能有效地降低蛋白尿，發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。這主要基于ACEI或ARB類藥物對腎小球循環(huán)的獨(dú)特作用：擴(kuò)張出球小動脈甚于擴(kuò)張入球小動脈，以降低腎小球內(nèi)壓力，減少蛋白濾出。

本研究觀察腎康注射液聯(lián)合貝那普利片治療INS，結(jié)果顯示，腎康注射液能顯著降低INS患者的蛋白尿，并提高其血漿白蛋白水平，效果優(yōu)于貝那普利片，分析可能與貝那普利片起效較慢，而腎康注射液起效快相關(guān)，而兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能更迅速有效地減少INS患者的尿蛋白，保護(hù)腎功能，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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