奧硝唑與其他抗菌藥物對(duì)照治療婦科陰道感染有效性和安全性Meta分析

秦玉花，劉銀萍，王 睿，白 楠，梁蓓蓓，梅和坤（. 河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 45000；. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；. 解放軍總醫(yī)院藥物臨床研究中心，北京 0085）

滴蟲(chóng)性陰道炎和細(xì)菌性陰道炎均是婦科常見(jiàn)的外陰陰道炎癥，病情常反復(fù)發(fā)作，給婦女生理和心理造成很大痛苦，前者由陰道毛滴蟲(chóng)感染所致，發(fā)病率大約為10% ～ 25%[1]；后者主要是由陰道加特納菌感染引起，發(fā)病率約占婦女陰道感染的40% ～ 50%[2]。奧硝唑（ornidazole）是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑類(lèi)衍生物，20世紀(jì)70年代由瑞士Richile公司開(kāi)發(fā)上市以來(lái)，由于其具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲(chóng)（陰道毛滴蟲(chóng)、阿米巴原蟲(chóng)等）感染作用，并且具有起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床[3]。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)表的奧硝唑與其他常用抗菌藥物對(duì)照治療婦科陰道感染的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，旨在探討其有效性與安全性，為奧硝唑治療婦科常見(jiàn)陰道感染提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

以“奧硝唑”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)2000 - 2012年公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染的臨床研究文獻(xiàn)，手工檢索所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）原始文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）和臨床對(duì)照試驗(yàn)（clinical controlled trial, CCT）；（2）原始文獻(xiàn)中治療組干預(yù)措施為奧硝唑，對(duì)照組為其他抗菌藥物，排除聯(lián)合用藥研究；（3）各文獻(xiàn)研究方法相似，有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)采用有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率；（4）所有文獻(xiàn)均為治療婦科陰道感染相關(guān)研究。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（比如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不符合規(guī)范、樣本資料交代不全或者不清楚等）；（2）缺乏研究所需要的數(shù)值或無(wú)法轉(zhuǎn)化得到所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）調(diào)查時(shí)間與研究要求不符合的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及綜述性文獻(xiàn)。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)評(píng)價(jià)依照Cochrane Reviewers'handbook系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：（1）采用何種隨機(jī)方法；（2）是否采用盲法；（3）是否做到分配隱藏，方法是否正確；（4）有無(wú)失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，是否采用意向治療（intention to treat, ITT）分析。A級(jí)：低度偏倚，完全滿足4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低；B級(jí)：中度偏倚，如果其中任何1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級(jí)：高度偏倚，如果其中任何一條或多條完全不滿足（未使用或不正確），有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.5 療效評(píng)價(jià)方法

臨床癥狀體征療效按《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)評(píng)定。臨床綜合療效評(píng)定：痊愈，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常；顯效，病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常，但病原學(xué)檢查需轉(zhuǎn)陰；進(jìn)步，用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無(wú)效，用藥后病情無(wú)明顯改善或有加重者。痊愈加顯效為有效，并據(jù)此計(jì)算有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

所有收集到的文獻(xiàn)資料，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。整理匯總試驗(yàn)組和對(duì)照組的數(shù)據(jù)資料，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，依據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果決定采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于二分類(lèi)變量計(jì)算各個(gè)研究結(jié)果的比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI），對(duì)于連續(xù)性變量結(jié)果采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其95%CI表示。若納入的各研究同質(zhì)（P＞ 0.05）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之納入各研究異質(zhì)（P≤0.05）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析以試驗(yàn)組與對(duì)照組的有效率、痊愈率、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)率的合并率差為效應(yīng)尺度。

2 結(jié)果

2.1 各納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

最初檢索獲得120篇文獻(xiàn)，篩除治療組為聯(lián)合用藥及復(fù)方制劑、試驗(yàn)未提及“隨機(jī)對(duì)照”的文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀文題摘要，篩選出36篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，18篇文獻(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，4篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取不完全，1篇文獻(xiàn)[4]（懷疑為重復(fù)文獻(xiàn)）被排除，最終篩選13篇[5-17]文獻(xiàn)納入本次研究。

各研究均為平行對(duì)照試驗(yàn)，共納入患者1553例，其中試驗(yàn)組777例，對(duì)照組776例。其中，4篇為臨床多中心協(xié)作研究報(bào)道文獻(xiàn)，6篇是雙盲研究，3篇采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，納入研究的文獻(xiàn)總體評(píng)價(jià)質(zhì)量較高。所用奧硝唑?yàn)殪o脈注射劑、片劑、陰道泡騰片或栓劑，試驗(yàn)組給予奧硝唑每天500 ～ 1500 mg，對(duì)照組給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的其他常用抗婦科陰道感染藥物。各研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性評(píng)價(jià) 在納入的13項(xiàng)研究中，有1項(xiàng)[9]研究顯示奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率均為100%，Meta分析結(jié)果顯示其OR值和95%CI值無(wú)法評(píng)估，有1項(xiàng)研究[8]的有效性數(shù)據(jù)不詳，沒(méi)有被納入。故最終納入12篇文獻(xiàn)，收集病例1279例，其中，試驗(yàn)組644例，對(duì)照組635例，合計(jì)有效率分別為92.5%（596/644）和81.9%（520/635）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2= 12.53，df = 10，I2=20%，P= 0.25 ＞ 0.05，提示各研究間治療婦科陰道感染的有效率無(wú)異質(zhì)性，兩組有效率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以合并，故采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值OR合并= 2.83，其95%CI = [1.97，4.06]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z檢驗(yàn)顯示Z = 5.66，P＜ 0.000 01，圖中黑色菱形偏右，表明奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧硝唑治療婦科陰道感染有效率明顯高于對(duì)照組（圖1）。

8篇文獻(xiàn)[5-7,10,12,14,16-17]中以甲硝唑作為對(duì)照藥，對(duì)其有效率進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2=11.02，df = 7，I2= 36%，P= 0.14 ＞ 0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值OR合并= 3.03，95%CI =[1.93，4.77]，Z檢驗(yàn)提示Z = 4.81，P＜ 0.000 01，提示有效率相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧硝唑抗婦科陰道感染效果優(yōu)于甲硝唑。4篇文獻(xiàn)[9,11,13,15]以替硝唑作為對(duì)照藥，在湯慧芳的研究中，臨床有效率均為100%，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2= 1.50，df = 2，I2= 0%，P=0.47 ＞ 0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值OR合并= 2.50，95%CI = [1.37，4.55]，Z檢驗(yàn)提示Z= 2.99，P= 0.003 ＜ 0.05，提示奧硝唑抗婦科陰道感染有效率優(yōu)于替硝唑。

表1 奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染對(duì)照研究原始資料Tab 1 The original data of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infection

圖1 13項(xiàng)奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染的有效性分析Fig 1 Effectiveness evaluation of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

2.2.2 臨床治愈率評(píng)價(jià) 所有13項(xiàng)研究[5-17]均納入進(jìn)行臨床治愈率評(píng)價(jià)，共收集病例1553例，其中試驗(yàn)組777例，對(duì)照組776例，合計(jì)臨床治愈率分別為74.1%（576/777）和62.6%（486/776）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2= 50.70，df = 12，P＜ 0.000 01，I2= 76%，提示各研究間治療婦科陰道感染時(shí)的臨床治愈率具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，其合并效應(yīng)值為OR合并= 2.11，95%CI = [1.27，3.51]，Z = 2.88，P= 0.004 ＜ 0.05，表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧硝唑治療婦科陰道感染臨床治愈效果優(yōu)于其他抗菌藥物（見(jiàn)圖2）。

9篇文獻(xiàn)[5-7,9-10,12,14,16-17]中以甲硝唑作為對(duì)照藥，對(duì)其臨床治愈率進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2= 42.12，df = 8，P＜ 0.000 01，I2= 81%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值OR合并= 1.89，95%CI = [0.98，3.62]，Z = 1.91，P= 0.06 ＞ 0.05，提示兩組臨床治愈率相當(dāng)，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4項(xiàng)研究[9,11,13,15]中以替硝唑?yàn)閷?duì)照藥，Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2= 3.97，df = 3，P= 0.26 ＞ 0.05，I2=24%，隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，合并效應(yīng)值OR合并= 2.66，95%CI = [1.50，4.69]，Z = 3.37，P= 0.008 ＜ 0.05，提示奧硝唑在治療婦科陰道感染時(shí)的臨床治愈率高于替硝唑。

2.2.3 安全性評(píng)價(jià) 本文共納入13項(xiàng)[5-17]研究進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，共收集病例1553例，其中試驗(yàn)組777例，對(duì)照組776例，合計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.4%（65/777）和26.4%（205/776）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2= 41.83，df = 12，P＜ 0.000 1，I2= 71%，隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，合并效應(yīng)值OR合并= 0.25，其95%CI= [0.13，0.48]，合并效應(yīng)量Z檢驗(yàn)顯示Z = 4.19，P＜0.000 1，圖中黑色菱形偏左，表明奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染有效率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧硝唑治療婦科陰道感染不良反應(yīng)率顯著低于對(duì)照組（見(jiàn)圖3）。

9篇文獻(xiàn)[5-7,9-10,12,14,16-17]中以甲硝唑作為對(duì)照藥，對(duì)其安全性進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2= 26.53，df = 8，P= 0.000 9，I2= 70%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值OR合并= 0.23，95%CI =[0.11，0.49]，Z檢驗(yàn)提示Z = 3.77，P= 0.000 2 ＜ 0.05，提示不良反應(yīng)率相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧硝唑抗婦科陰道感染的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于甲硝唑。4項(xiàng)研究[9,11,13,15]中以替硝唑?yàn)閷?duì)照藥，Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2= 15.09，df = 3，P= 0.002，I2=80%，隨機(jī)效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)值OR合并= 0.32，95%CI = [0.08，1.30]，Z檢驗(yàn)提示Z = 1.60，P= 0.11，提示奧硝唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率與替硝唑組相近。

圖2 13項(xiàng)奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染的臨床治愈率分析Fig 2 Assessment of clinical cure rate of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

圖3 13項(xiàng)奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染的安全性分析Fig 3 Safety evaluation of thirteen studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

2.2.4 細(xì)菌清除率評(píng)價(jià) 在納入的13篇文獻(xiàn)中，有4項(xiàng)研究[5-6,8,11]報(bào)道細(xì)菌清除率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2= 1.06，df = 2，P= 0.59，I2= 0%，提示各研究間細(xì)菌學(xué)清除率具有同質(zhì)性，兩組細(xì)菌清除率的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以合并，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并效應(yīng)值OR合并= 1.11，其95%CI = [0.51，2.41]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z檢驗(yàn)顯示Z = 0.26，P=0.79 ＞ 0.05，表明奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染細(xì)菌學(xué)清除率與對(duì)照組相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖4）。

圖4 4項(xiàng)奧硝唑與其他抗菌藥物治療婦科陰道感染的細(xì)菌學(xué)清除率分析Fig 4 Bacterial clearance rates of four studies of ornidazole and other antibiotics in the treatment of gynecological infections

3 討論

陰道感染性疾病是婦科的常見(jiàn)病和多發(fā)病，臨床以滴蟲(chóng)性和細(xì)菌性陰道炎最為常見(jiàn)，并且呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響婦女的身心健康[18-19]。細(xì)菌性陰道炎是由陰道乳桿菌減少或消失，陰道加特納菌和厭氧菌過(guò)剩生長(zhǎng)而導(dǎo)致，在育齡期婦女最常見(jiàn)，可以引起不孕、早產(chǎn)，而且可增加艾滋病、淋病、非淋菌性尿道、宮頸炎等性病的易感性，加速人類(lèi)免疫缺陷病毒的傳播；滴蟲(chóng)性陰道炎主要是因?yàn)榛颊吒腥娟幍烂蜗x(chóng)而導(dǎo)致的陰道炎癥，該病與盆腔炎、不孕癥及不良妊娠相關(guān), 常伴發(fā)泌尿系統(tǒng)及腸道內(nèi)滴蟲(chóng)感染。以往主要采用口服甲硝唑治療該類(lèi)陰道感染性疾病，但由于甲硝唑長(zhǎng)時(shí)間使用可造成陰道滴蟲(chóng)及厭氧菌產(chǎn)生較強(qiáng)的耐藥性以及新的病原微生物的產(chǎn)生，導(dǎo)致其發(fā)病率逐漸增加，使得常見(jiàn)婦科陰道感染性疾病的治療受到挑戰(zhàn)[20]。

奧硝唑是第三代硝基咪唑類(lèi)藥物，是新型的抗陰道滴蟲(chóng)及抗厭氧菌的有效藥物，其抗菌作用機(jī)制主要是以具有細(xì)胞毒作用的原藥和中間代謝產(chǎn)物作用于病原微生物的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制，最終致其死亡。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，奧硝唑治療常見(jiàn)婦科感染的費(fèi)用雖然增加，但其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。本文納入的13篇文獻(xiàn)得出基本一致的結(jié)論：與其他抗菌藥物相比，奧硝唑?qū)τ诔Ｒ?jiàn)婦科感染有良好的治療效果，并且其不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要以惡心、胃部不適、食欲不佳、泛酸、眼部脹痛等為主，大多數(shù)較輕微。

Meta分析結(jié)果顯示，奧硝唑治療婦科常見(jiàn)陰道感染的療效和安全性明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本方法存在的不足之處：（1）由于所納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，總體樣本量均較小，且研究方法學(xué)上存在不足和缺陷，使得研究結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度限制，尚需科學(xué)設(shè)計(jì)臨床研究方案，進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以提供更具說(shuō)服力的證據(jù)。（2）存在異質(zhì)性，可能的影響因素有隨機(jī)化的實(shí)施不嚴(yán)格、同時(shí)納入研究的基線狀況，包括年齡、病情及合并癥等，以及研究人員差異等。（3）所有研究中僅有四篇報(bào)道細(xì)菌清除率，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在一定偏倚。（4）所納入文獻(xiàn)中僅有4篇[5-8]報(bào)道其隨訪情況，缺乏對(duì)常見(jiàn)婦科陰道感染的持久療效的反映及延緩病情進(jìn)展等情況。

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