老年急性髓系白血病患者106例臨床特點

范秀麗 遲寶榮 蘇 龍 楊 雷 姜 艷 董 怡 劉子玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

大部分急性髓系白血病(AML)患者伴有再現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變，并可作為AML診斷及預(yù)后的重要標(biāo)志〔1〕。老年AML患者預(yù)后較差，其誘導(dǎo)化療完全緩解(CR)率僅為45% ～60%，中位生存期為5～10個月，除與自身一般狀態(tài)較差及并發(fā)癥有關(guān)外，還與疾病本身的生物學(xué)特性有關(guān)。細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)是AML患者的獨立預(yù)后因素，但有關(guān)其在老年患者中的發(fā)生情況及誘導(dǎo)治療的報道較少見〔2〕。本文就我中心診治的AML的臨床特點進(jìn)行觀察分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧分析我院住院及門診初治AML老年患者106例，年齡60～83歲，中位年齡66歲。男6例(57.55%)，女45例(42.45%)?；颊呓?jīng)形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及免疫分型等確診為AML，按法國、美國、英國血細(xì)胞形態(tài)學(xué)(FAB)分型將患者分為M0～M7。本研究得到吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并征得病人知情同意。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞遺傳學(xué)分析 收集患者治療前骨髓標(biāo)本。按常規(guī)染色體培養(yǎng)方法進(jìn)行，G顯帶法分析，核型異常按《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制》(ISCN，2005)進(jìn)行識別和描述〔3〕。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)將患者分為不同危險度組，具體參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南標(biāo)準(zhǔn)(2012，第1版)，分為以下3組:預(yù)后良好核型包括t(15;17)、t(8;21)及inv(16)或t(16;16);預(yù)后中等核型包括正常核型、+8、t(9;11)及其他不包括在預(yù)后良好組及預(yù)后不良組的異常核型;預(yù)后不良核型包括復(fù)雜核型(3種或3種以上核型異常)、－5/5q－、－7/7q－、非 t(9;11)的11q23異常、inv(3)或 t(3;3)、t(6;9)和 t(9;22)。單體型核型〔4〕被定義為2種或2種以上常染色體單體，或1種常染色體單體同時伴有染色體結(jié)構(gòu)異常。

1.2.2 分子生物學(xué)分析 采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測NPM1、FLT3-ITD 及 c-kit突變〔5〕，具體操作由我科生物分子學(xué)檢測室完成。

1.2.3 治療及隨訪 患者確診后經(jīng)IA/DA/CAG等方案治療(M3使用維甲酸聯(lián)合三氧化二砷)，治療間歇期第14、21天做骨穿評價療效。本研究隨訪截止2012年7月1日，或至疾病復(fù)發(fā)或死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 M2發(fā)病率最高為48.11%(51例)，其次為M3及 M4，發(fā)生率均為 15.09%(16例)。M515例(14.15%)，M14 例(3.77%)，M63 例(2.83%)，M01例(0.94%)。

2.2 細(xì)胞遺傳學(xué)分析 在本研究納入的106例(1例為MDS轉(zhuǎn)化)老年AML患者中，52例檢測到異常核型，異?？寺z出率為49.06%;異常核型中t(15;17)的發(fā)生率最高，為13.21%(14/106)，其中僅1例伴有其他染色體異常。復(fù)雜核型的發(fā)生率次之，為9.43%(10/106)，其中有5例患者符合單體型核型的定義，發(fā)生率為4.72%(5/106)。t(8;21)及+8的發(fā)生率均為5.66%(6/106)，在6例t(8;21)平衡易位中，4例伴有性染色體缺失，而全部+8患者中只有1例附加其他染色體異常。單獨性染色體缺失患者為4例，發(fā)生率為3.77%。其他染色體單體及三體均為4例，發(fā)生率為3.77%。t(9;22)發(fā)生率為0.94%(1例)。其他染色體異常核型為染色體部分增加或缺失，發(fā)生率為2.83%。

細(xì)胞遺傳學(xué)與FAB分型的關(guān)系:本組數(shù)據(jù)M3患者為16例，87.5%(14/16)的患者伴有t(15;17)易位，余2例正常核型患者經(jīng)PCR證實存在PML/RARa融合基因。6例t(8;21)全部見于M2患者。

染色體預(yù)后分層特征:根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果，預(yù)后良好核型共 20 例(18.87%)，主要為 t(15;17)，占 70.0%(14/20)，其次為 t(8;21)，占 30%(6/20)。預(yù)后中等核型 75例，占70.75%，其中正常核型占比例最大為72.0%(54/75)，其他占28%(21/75)。預(yù)后不良核型 11例，主要為復(fù)雜核型(90.91%;10/11)，其他占9.09(1/11)，復(fù)雜核型中包括5例預(yù)后極差的單體型核型，有2例復(fù)雜核型中還出現(xiàn)了－5及－7異?？寺　?/p>

2.3 分子生物學(xué)分析 在檢測的21例老年患者中，9例檢出基因突變;NPM1、FLT3-ITD及 c-kit突變的發(fā)生率分別為23.81%(5例)、14.29%(3例)及 4.76%(1例)，NPM1及FLT3-ITD雙突變患者1例，發(fā)生率為4.76%。NPM1及FLT3-ITD突變者均為正常核型，而c-kit突變同時伴有t(8;21)。

2.4 治療療效 106例患者中61例放棄治療，45例經(jīng)1個療程誘導(dǎo)治療，28例達(dá)完全緩解(CR)，6例為部分緩解(PR)，11未緩解(NR)，CR率為62.22%，反應(yīng)率為75.55%。低危組6例全部為CR;中危組34例，21例 CR，5例 PR，7例 NR，CR率為60%，反應(yīng)率為74.29%;高危組4例，1例CR，1例PR，2例NR。CR率三者比較有顯著性差異。

2.5 遠(yuǎn)期療效 根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)分組，由于高危組4例中有3例死亡，因而在比較無復(fù)發(fā)生存期時只比較了低危組和中危組。高危組生存率明顯低于低、中危組(P=0.036)，而中、低危組相比，無復(fù)發(fā)生存期無顯著性差異(P=0.189)。見圖1，圖2。

圖1 不同預(yù)后分層組總生存率

圖2 不同預(yù)后分層組無復(fù)發(fā)生存率

3 討論

細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)志對AML診斷、治療及預(yù)后均十分重要，在老年AML中較少出現(xiàn)預(yù)后較好的染色體改變?nèi)鐃(8;21)、t(15;17)等，相反預(yù)后不良核型如－5/5q－、－7/7q－、11q23重排或復(fù)雜核型較常見。但有關(guān)老年AML細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)志報道較少。

本研究結(jié)果及不同國家及地區(qū)的報道，本組數(shù)據(jù)異常核型檢出率為49.06%，與國內(nèi)外報道一致46.70% ～57.78%〔1，2〕。t(15;17)及t(8;21)的發(fā)生率分別為13.21%及5.66%，高于國內(nèi)外報道2.96%～4.98%與1.93%～3.70%。復(fù)雜核型的發(fā)生率(9.43%)與香港接近(11.11%)，高于浙江(4.57%)，低于德國(16.83%)〔1，2〕。單體型核型發(fā)生率為 4.72%，低于國外報道(60歲以上可達(dá)20%)〔6〕。由此可見，細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)生率可能存在一定的地域及種族差異。

劉輝等〔7〕報道75例老年AML患者中，預(yù)后良好、預(yù)后中等及預(yù)后不良核型比例分別為16.0%、48.0%及36.0%。兩者比較預(yù)后良好核型比例無明顯差異(P=0.618)，而本研究預(yù)后中等核型較高，預(yù)后不良核型較低。

NPM1、FLT3-ITD及c-kit等突變與AML的預(yù)后、復(fù)發(fā)存在明顯關(guān)聯(lián)性，其突變檢測已成為指導(dǎo)AML治療和判斷預(yù)后較特異的分子標(biāo)志，具有FLT3-ITD突變的患者預(yù)后較差，而NPM1 突變者預(yù)后較好〔5，8〕。Schneider等〔8〕報道 60 歲及以上人群 NPM1、FLT3-ITD突變的發(fā)生率分別為37.31%與20.68%，略高于本研究23.81%與14.29%，NPM1、FLT3-ITD突變更常見于正常核型患者〔8〕，本研究中突變患者全部為正常核型。有研究報道全部AML患者中c-kit突變約為6%，而t(8;21)患者發(fā)生率明顯升高，可達(dá)30%〔5〕，本研究中只有1例患者檢測到c-kit突變，且為t(8;21)患者。

Menzin等〔9〕報道了老年AML患者診斷后1、2年內(nèi)病死率為分別為86%、94%，約50%的患者達(dá)CR，但復(fù)發(fā)率很高，5年生存率不足10% 。而Erba〔10〕報道的大于60歲老年AML患者誘導(dǎo)化療完全緩解(CR)率僅為45%左右，中位生存期僅為10個月，本研究老年患者CR率與報道接近。按預(yù)后分層分析，低危組全部達(dá)到CR，中危組中60%達(dá)CR，而高危組4例中只有1例達(dá)CR。目前公認(rèn)染色體核型是影響老年AML患者預(yù)后最重要的因素，本研究也證實高危組患者明顯差于中、低危組。雖然低危組患者無復(fù)發(fā)生存率優(yōu)于中危組，但無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與本研究樣本量少有關(guān)。

老年AML患者預(yù)后良好核型的發(fā)生率低，預(yù)后不良核型發(fā)生率高。本研究中危組患者比例較大。NPM1、FLT3-ITD及c-kit等突變發(fā)生率略低于報道。細(xì)胞遺傳學(xué)分組與預(yù)后存在明顯相關(guān)。但由于本研究樣本量較少，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究，為老年AML患者分層治療及預(yù)后判斷提供有價值的參考。

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