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    微波促進(jìn)姜黃素羥乙基醚化反應(yīng)

    2013-09-17 03:08:44姚起超
    關(guān)鍵詞:羥乙姜黃產(chǎn)物

    姚起超,熊 夢(mèng),夏 敏

    (浙江理工大學(xué) 理學(xué)院,浙江 杭州 310018)

    微波促進(jìn)姜黃素羥乙基醚化反應(yīng)

    姚起超,熊 夢(mèng),夏 敏

    (浙江理工大學(xué) 理學(xué)院,浙江 杭州 310018)

    在微波加熱條件下,研究了姜黃素與2-氯乙醇親核取代反應(yīng)中輻射時(shí)間、輻射溫度、溶劑種類、縛酸劑種類與用量、反應(yīng)濃度以及反應(yīng)物用量比因素對(duì)該羥乙基醚化反應(yīng)的影響.研究結(jié)果表明:當(dāng)該反應(yīng)在水介質(zhì)中使用底物用量3倍的KOH為反應(yīng)的縛酸劑以及使用底物用量2.2倍的2-氯乙醇時(shí),在95 ℃下微波輻射6min可獲得最佳的反應(yīng)結(jié)果,此時(shí),姜黃素雙羥乙基醚的產(chǎn)率達(dá)76.4%.研究結(jié)果為姜黃素雙羥乙基醚的快速制備提供了一條有效的途徑.

    姜黃素;2-氯乙醇;羥乙基醚化;微波促進(jìn);影響因素

    姜黃素廣泛存在于姜科姜黃屬植物如姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中,具有顯著的生理活性,例如降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、抗炎、抗腫瘤[1-5]等,因此,其藥用價(jià)值一直受到人們的重視和關(guān)注.然而,由于姜黃素的水溶性差,在體內(nèi)的代謝很快,大大降低了其在體內(nèi)的生物利用度,從而導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到了限制.在姜黃素的分子結(jié)構(gòu)中引入諸如羥乙基等基團(tuán)可增加其水溶性,進(jìn)而可提高其生物利用度.此外,研究表明[6-7],姜黃素在堿性條件下光照很不穩(wěn)定,原因在于酚羥基變成酚氧負(fù)離子后通過共軛作用大大提高了α,β-不飽和雙鍵上的電子云密度,使得此處的光促或熱促氧化斷裂反應(yīng)加劇.因此,對(duì)酚羥基進(jìn)行醚化反應(yīng)可以有效阻止其離子化,進(jìn)而提高姜黃素母體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性.

    生成姜黃素羥乙基醚的過程是一個(gè)典型的親核取代反應(yīng),其反應(yīng)式如下:

    據(jù)文獻(xiàn)[8]報(bào)道,姜黃素在堿性條件下與活性較高的2-溴乙醇在常規(guī)加熱情況下,至少需要回流反應(yīng)5h才能獲得中等產(chǎn)率的醚化產(chǎn)物.可以預(yù)見,當(dāng)使用反應(yīng)活性較低但價(jià)格更便宜的2-氯乙醇為醚化劑時(shí),該醚化反應(yīng)在常規(guī)加熱條件下將需要更長(zhǎng)的時(shí)間,這對(duì)于在堿性環(huán)境中受熱不穩(wěn)定的姜黃素是極為不利的.

    近年來(lái),微波輻射作為一種對(duì)物質(zhì)快速加熱的手段日益受到人們的關(guān)注,它可使反應(yīng)體系的表面和內(nèi)部同時(shí)均勻受熱,不需要熱的傳導(dǎo)和對(duì)流,不依賴于溫度梯度的推動(dòng),因而體系升溫迅速,這對(duì)于諸如姜黃素等堿性條件下熱敏感的反應(yīng)物是非常有利的.大量的研究表明[9-12],親核取代是能被微波有效促進(jìn)的反應(yīng)類型,因此,本文詳細(xì)研究了微波輻射條件下影響姜黃素醚化反應(yīng)的各種因素,為快速制備該化合物提供有效的途徑.

    與傳統(tǒng)的高效液相色譜法相比,薄層色譜掃描法具有分析快速、操作簡(jiǎn)單、溶劑適用范圍廣、重現(xiàn)性好等特點(diǎn),是一種物質(zhì)含量測(cè)定的好方法.因此,本文采用薄層色譜掃描法,對(duì)含有姜黃素雙羥乙基醚產(chǎn)物與未反應(yīng)姜黃素底物的反應(yīng)液進(jìn)行薄層色譜展開,并對(duì)展開后的斑點(diǎn)進(jìn)行峰面積積分,積分比的大小反映了反應(yīng)液中產(chǎn)物含量的大小,建立積分比與反應(yīng)條件之間的關(guān)系,繼而可確定合成姜黃素雙羥乙基醚的最佳反應(yīng)條件.

    1 試驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    X4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀,Brucker Avance II 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)),Nicolet Avatar 735型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片法),CEM discover型單模微波合成儀,CARMA SCANNER-3型薄層色譜掃描儀(掃描波長(zhǎng)為410nm).

    所用試劑均為分析純,使用前進(jìn)行必要的蒸餾或重結(jié)晶.

    1.2 微波促進(jìn)姜黃素羥乙基醚的合成及含量分析通法

    將姜黃素(0.25mmol)、適量的堿、適量的2-氯乙醇置于含有一定體積溶劑的圓底燒瓶中,安裝回流冷凝管后置于微波反應(yīng)器中,在常壓攪拌模式下于一定溫度輻射適量時(shí)間.待反應(yīng)體系冷至室溫后,取幾滴反應(yīng)液于小試管中,用5%HCl水溶液酸化至pH值為4.加入適量乙酸乙酯萃取,萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后在薄層色譜板上點(diǎn)樣,以V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)∶V(乙酸)=2.0∶1.0∶0.1為展開劑,采用薄層掃描儀對(duì)展開后的產(chǎn)物斑點(diǎn)與未反應(yīng)的姜黃斑點(diǎn)進(jìn)行峰面積積分.收集多次反應(yīng)的混合物,經(jīng)硅膠柱色譜分離純化得到橙紅色固體,其熔點(diǎn)及波譜數(shù)據(jù)如下:m.p.176~178 ℃(文獻(xiàn)[8]值為174~175 ℃);IR(KBr)ν3 538,2 934,1 623,1 585,1 509,1 455,1 423,1 309,1 261,1 134,1 083,1 031,973,838,805cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.53(br,s,2H),3.87(t,J=7.2Hz,4H),3.95(s,6H),4.09(t,J=7.2Hz,4H),5.80(s,1H),6.47(d,J=16.0 Hz,2H),6.93(d,J=7.6Hz,2H),7.04(s,2H),7.12(d,J=7.6Hz,2H),7.59(d,J=16.0Hz,2H),16.06(br,1H);13C NMR (100 MHz,CDCl3)δ55.96,60.74,69.17,101.21,109.62,114.83,121.75,122.89,127.67,140.58,146.78,147.85,183.28.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 輻射時(shí)間的影響

    將姜黃素(0.25mmol)、K2CO3(0.55mmol)、2-氯乙醇(0.55mmol)置于盛有水(5mL)的圓底小燒瓶中,于80 ℃下分別微波輻射1,2,3,4,6,8,10min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與輻射時(shí)間的關(guān)系如圖1所示.

    圖1 峰面積積分比與輻射時(shí)間的關(guān)系Fig.1 Relationship of integral ratio and irradiation time

    由圖1可知,隨著輻射時(shí)間的延長(zhǎng),峰面積積分比逐漸增大,說明輻射時(shí)間的增加有利于產(chǎn)物的生成;但當(dāng)輻射時(shí)間超過6min以后,反應(yīng)時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)物的生成沒有明顯的促進(jìn)作用,反應(yīng)進(jìn)入了“平臺(tái)化”階段.因此,確定微波輻射的時(shí)間為6min.

    2.2 反應(yīng)溫度的影響

    將姜黃素(0.25mmol)、K2CO3(0.55mmol)、2-氯乙醇(0.55mmol)置于盛有水(5mL)的圓底小燒瓶中,分別于50,60,70,80,85,90,100,110 ℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與輻射溫度的關(guān)系如圖2所示.

    圖2 峰面積積分比與輻射溫度的關(guān)系Fig.2 Relationship of integral ratio and irradiation temperature

    由圖2可知,當(dāng)輻射溫度低于50 ℃時(shí),醚化反應(yīng)幾乎無(wú)法進(jìn)行;隨著輻射溫度的升高,醚化產(chǎn)物的生成逐漸增多;但是當(dāng)輻射溫度超過100℃(加壓反應(yīng))時(shí),由于姜黃素母體結(jié)構(gòu)在高溫堿性條件下不穩(wěn)定而發(fā)生分解,無(wú)法獲得含有完整姜黃素母體結(jié)構(gòu)的醚化產(chǎn)物,生成的是一些成分復(fù)雜的副產(chǎn)物.因此,確定微波輻射的溫度為95 ℃.

    2.3 縛酸劑種類的影響

    將姜黃素(0.25mmol)和 2-氯乙醇(0.55 mmol)置于盛有水(5mL)的圓底小燒瓶中,分別加入 NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,Cs2CO3,NaOAc,Et2NH 或Et3N (0.55mmol),于95 ℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與縛酸劑種類的關(guān)系如圖3所示.

    圖3 峰面積積分比與縛酸劑種類的關(guān)系Fig.3 Relationship of integral ratio and base species

    由圖3可知,隨著縛酸劑強(qiáng)度的增加,姜黃素酚羥基的去質(zhì)子化程度加深,這有利于反應(yīng)物在水中的溶解而使反應(yīng)體系均相,醚化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化隨之提高;使用無(wú)機(jī)縛酸劑比使用有機(jī)縛酸劑能明顯促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行.因此,確定KOH為該微波促進(jìn)醚化反應(yīng)的縛酸劑.

    2.4 縛酸劑用量的影響

    將姜黃素(0.25mmol)和 2-氯乙醇(0.55 mmol)置于盛有水(5mL)的圓底小燒瓶中,分別加入0.250,0.375,0.550,0.675,0.750,0.875,1.000,1.125,1.250,1.500,1.625mol的 KOH,于95 ℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與KOH用量的關(guān)系如圖4所示.

    圖4 峰面積積分比與縛酸劑用量的關(guān)系Fig.4 Relationship of integral ratio and base amount

    由圖4可知,隨著KOH用量的增加,醚化產(chǎn)物也相應(yīng)地快速增加.當(dāng)KOH的用量達(dá)到0.750 mmol(即3當(dāng)量)時(shí),反應(yīng)中姜黃素雙羥乙基醚的含量達(dá)到最大值,進(jìn)一步增大KOH的用量反而使反應(yīng)混合物中產(chǎn)物的含量下降,反應(yīng)體系變渾發(fā)黑.這可能是由于KOH量的增加促使2-氯乙醇脫氯化氫成為環(huán)氧乙烷的副反應(yīng)加劇,從而使醚化反應(yīng)受到抑制.因此,確定該醚化反應(yīng)中KOH的用量為姜黃素用量的3倍.

    2.5 溶劑種類的影響

    將姜黃素(0.25mmol)、KOH(0.75mmol)、2-氯乙醇(0.55mmol)置于分別盛有乙醇、乙醇/水(V(乙醇)∶V(水)=1∶1)、丙酮、氯仿、N,N-二甲氨基甲酰胺(DMF)、乙腈、甲醇、水(5mL)的圓底小燒瓶中,于95℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與溶劑種類的關(guān)系如圖5所示.

    圖5 峰面積積分比與溶劑種類的關(guān)系Fig.5 Relationship between integral ratio and solvents

    由圖5可知,在所選擇的溶劑中,水是該醚化反應(yīng)的最佳溶劑,其次是醇水混合物,該醚化反應(yīng)在其他有機(jī)溶劑中的反應(yīng)效果很差.這可能是由于姜黃素的酚鹽無(wú)法在這些有機(jī)溶劑中溶解成均相的反應(yīng)體系所致.該醚化反應(yīng)在DMF中的反應(yīng)效果最差,很可能是在強(qiáng)堿條件下,DMF受熱分解而無(wú)法很好地充當(dāng)溶劑作用所致.因此,確定在該醚化反應(yīng)中使用水作為反應(yīng)的介質(zhì).

    2.6 反應(yīng)物濃度的影響

    將姜黃素(0.25mmol)、KOH(0.75mmol)、2-氯乙醇(0.55mmol)置于分別盛有0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0mL水的圓底小燒瓶中,于95 ℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與水用量的關(guān)系如圖6所示.

    圖6 峰面積積分比與水用量的關(guān)系Fig.6 Relationship of integral ratio and water amount

    由圖6可知,隨著反應(yīng)介質(zhì)水的用量減少,即反應(yīng)物濃度的增大,醚化生成產(chǎn)物逐漸增多,這是因?yàn)殡S著反應(yīng)物濃度的增大,反應(yīng)物分子間發(fā)生碰撞的幾率增加,反應(yīng)速率得到提高.當(dāng)水的用量達(dá)到6mL以上時(shí),進(jìn)一步增加水的用量對(duì)反應(yīng)的影響將趨于穩(wěn)定.為了在滿足試驗(yàn)操作方便性的同時(shí)獲得較高的產(chǎn)物含量,確定該醚化反應(yīng)中水的用量為1mL.

    2.7 2-氯乙醇用量的影響

    將姜黃素(0.25mmol)和 KOH(0.75mmol)置于盛有水(1mL)的圓底小燒瓶中,分別加入0.125,0.250,0.375,0.550,0.625,0.750,0.875,1.000,1.125,1.250,1.375mol的2-氯乙醇,于95 ℃下微波輻射6min.醚化產(chǎn)物和未反應(yīng)姜黃素的峰面積積分比與2-氯乙醇用量的關(guān)系如圖7所示.

    圖7 峰面積積分比與2-氯乙醇用量的關(guān)系Fig.7 Relationship of integral ratio and 2-chloro-ethanol amount

    由圖7可知,隨著2-氯乙醇用量的增加,醚化產(chǎn)物的含量快速上升,當(dāng)使用0.550mmol(即2.2當(dāng)量)醚化劑時(shí),反應(yīng)能獲得最佳的峰面積積分比,進(jìn)一步增加2-氯乙醇的用量反而使目標(biāo)產(chǎn)物的生成受阻;但是當(dāng)2-氯乙醇的用量達(dá)到1.100mmol(即4.5當(dāng)量)以后,峰面積積分比下降到較低水平,并維持在該水平.因此,確定該醚化反應(yīng)中2-氯乙醇的用量為姜黃素用量的2.2倍.

    3 結(jié) 語(yǔ)

    通過多因素水平試驗(yàn),確定了微波促進(jìn)下姜黃素羥乙基醚合成的最佳反應(yīng)條件:使用KOH作為反應(yīng)的縛酸劑,用量為底物用量的3倍;以水為反應(yīng)的介質(zhì);微波輻射的溫度為95℃,輻射時(shí)間為6min;2-氯乙醇的用量為底物用量的2.2倍.

    在上述最佳條件反應(yīng)下,以76.4% 的產(chǎn)率獲得了姜黃素雙羥乙基醚.與傳統(tǒng)加熱方法相比,微波輻射法能顯著縮短反應(yīng)所需的時(shí)間,有效避免姜黃素等熱敏感物質(zhì)的分解,從而提高反應(yīng)產(chǎn)率.此外,以水作為合成的介質(zhì)也可降低該醚化反應(yīng)過程的環(huán)境污染,符合綠色化學(xué)的要求.因此,該方法為姜黃素醚化產(chǎn)物的制備提供了一條既快速高效又綠色環(huán)保的合成途徑.

    參 考 文 獻(xiàn)

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    Microwave-Assisted Hydroxylethyl Etherification of Curcumin

    YAOQi-chao,XIONGMeng,XIAMin
    (College of Science,Zhejiang Sci-Tech University,Hangzhou Zhejiang 310018,China)

    The microwave-assisted hydroxylethyl etherification of curcumin with 2-chloroethanol was studied in detail by the impacts of irradiation time and temperature,solvents,bases and their amounts,concentrations,ratio of substrate amounts.It was found that the optimal conditions could be established with 76.4%yield by using 3eq potassium hydroxide as the base and 2.2eq 2-chloroethanol under microwave irradiation at 95 ℃ for 6 min in medium of water.This method could be considered as an effective approach to the preparation of curcumin hydroxylethyl diether.

    curcumin;2 -chloroethanol;hydroxylethyl etherification;microwave-assisted;reaction conditions

    O 629.9

    A

    1671-0444(2013)05-0639-05

    2012-06-20

    浙江省“生態(tài)染整與污染控制”重點(diǎn)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(2012R10038-09);浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(Y4100034)

    姚起超(1985—),男,山東青島人,碩士,研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).E-mail:zs220@vip.qq.com

    夏 敏(聯(lián)系人),女,教授,E-mail:xiamin@zstu.edu.cn

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