GnRHa聯(lián)合中成藥坤泰膠囊與GnRHa減量治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效觀察

段婧

GnRHa聯(lián)合中成藥坤泰膠囊與GnRHa減量治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效觀察

段婧

目的 研究促性腺激素釋放激素激活劑(GnRHa)聯(lián)合中成藥坤泰膠囊與GnRHa減量治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效與安全性。方法 選擇2010年1月~2012年1月在棗莊市婦幼保健院就診的子宮內(nèi)膜異位癥患者40例, 均經(jīng)腹腔鏡手術(shù)確診并系rAFS分期為Ⅲ~Ⅳ期, 手術(shù)治療1個月內(nèi), 隨機(jī)分為聯(lián)合用藥組(A組)與減量組(G組)。A組手術(shù)后第3天或月經(jīng)周期的第1天予曲普瑞林3.75 mg深部肌內(nèi)注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。同時從第3次注射開始口服坤泰膠囊, 至治療結(jié)束。G組手術(shù)后第3天或月經(jīng)周期第1天予曲普瑞林1.875 mg深部肌內(nèi)注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。所有研究對象于治療前后進(jìn)行VAS疼痛評分及Kupperman評分, 并抽取外周血測定FSH及E2水平, 隨訪月經(jīng)恢復(fù)情況、妊娠情況及VAS疼痛評分。結(jié)果 治療末, 各組患者血清FSH、E2水平均降低；患者疼痛癥狀明顯減輕, 減量組低雌激素癥狀相對較輕, 且潮熱癥狀發(fā)生率較低, 用藥期間患者E2水平位于雌激素治療窗口范圍, 聯(lián)合用藥組疼痛減輕明顯, E2平均水平低于減量組。結(jié)論 GnRHa使用1月后即可出現(xiàn)低雌激素癥狀, 加用具有類雌激素活性的中成藥可減輕更年期癥狀, 治療有效。GnRHa減量治療可以達(dá)到使患者閉經(jīng)的效果, 并因其對雌激素的抑制作用相對弱而使低雌激素癥狀減輕, 從而提高患者的生活質(zhì)量。

減量治療；子宮內(nèi)膜異位癥；促性腺激素釋放激素激活劑；反加療法

Meldrum等［1］于1982年首次報道促性腺激素釋放激素激活劑(GnRHa)治療子宮內(nèi)膜異位癥, 它能抑制垂體LH、FSH的合成與釋放, 使卵巢合成、釋放雌孕激素顯著減少,血雌激素水平降至絕經(jīng)期水平, 臨床上能顯著緩解甚至消除痛經(jīng)、下腹墜痛、墜脹、性交痛等臨床癥狀。在臨床應(yīng)用過程中, 低雌激素癥狀如潮熱、陰道干燥、睡眠障礙、性欲減退、情緒不穩(wěn)定等使得患者不能堅持長期用藥, 為減輕低雌激素癥狀, 現(xiàn)大多采用加用小劑量雌激素及孕激素的方法, 但反加藥物的劑量劑型及用法有多種, 該研究旨在探討一種更為簡單的治療方案, 即減少GnRHa用量及GnRHa聯(lián)合中成藥“反加”治療, 是否能既達(dá)到治療效果, 又能盡可能減輕低雌激素癥狀, 2種治療方案在療效方面有何差別。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為2010年1月~2012年1月期間, 在棗莊市婦幼保健院就診的子宮內(nèi)膜異位癥患者, 均經(jīng)腹腔鏡手術(shù)確診并系rAFS分期為Ⅲ~Ⅳ期患者, 年齡20~50歲, 并且手術(shù)治療限于1個月內(nèi), 入組前2個月未接受激素治療、無肝腎等重要器官疾病、無血栓栓塞史、肥胖癥、激素依賴性腫瘤等。其中有生育要求者23人。本研究項目經(jīng)棗莊市婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn), 所有患者入組前均已簽署知情同意書。

1.2 用藥方法 將入組患者隨機(jī)分為2組：GnRHa聯(lián)合坤泰膠囊用藥組(A組)與GnRHa減量治療組(G組)。A組：手術(shù)后第3天或月經(jīng)周期的第1天給予曲普瑞林3.75 mg深部肌內(nèi)注射, 隔28 d注射1次, 共注射6次。從第3次注射開始給予坤泰膠囊2.0 po t.i.d., 至治療結(jié)束。G組：手術(shù)后第3天或月經(jīng)周期第1天給予曲普瑞林1.875 mg深部肌內(nèi)注射,隔28 d注射1次, 共注射6次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,采用t檢驗、χ2檢驗即非參數(shù)檢驗分析數(shù)據(jù), 各指標(biāo)均以(表示, 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 觀察指標(biāo) 于用藥前、用藥后第1個月、2月、5月末及月經(jīng)來潮后均做到隨訪觀察, 隨訪內(nèi)容包括隨訪時間、知情同意書、病史、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、婦科檢查、B超、血FSH和E2、VAS量表、SF-36量表、Knpperman量表、藥物療效、不良事件。

2 結(jié)果

所有患者用藥1~2個月后閉經(jīng), GnRHa減量治療組與聯(lián)合坤泰膠囊組治療5月末, 其血清FSH和E2水平均較治療前顯著降低(P＜0.05)；減量治療組治療末E2水平為(37.41±28.56) pg/ml, 位于或接近雌激素治療窗范圍；治療結(jié)束月經(jīng)復(fù)潮后血清FSH和E2水平又恢復(fù)至治療前水平, 與用藥前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。聯(lián)合坤泰膠囊組治療末 E2水平低于減量治療組, 治療末兩組患者疼痛癥狀均明顯減輕。

2.1 血清激素水平變化 應(yīng)用1月后, 兩組患者FSH、E2水平均明顯下降(P＜0.05)。治療5月末減量治療組E2水平高于聯(lián)合用藥組, 各組患者血清FSH、E2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)

2.2 治療后疼痛減輕效果 治療后, 兩組患者疼痛癥狀均顯著減輕, 治療末進(jìn)行VAS評分, 減量治療組患者疼痛評分較聯(lián)合坤泰膠囊組高, P＞0.05, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 主要癥狀比較 以潮熱出現(xiàn)較早, 減量治療組的低雌激素癥狀發(fā)生率低于聯(lián)合坤泰膠囊組, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 治療前、治療1月末、治療5月末FSH、E2水平比較( x-±s)

表2 低雌激素癥狀發(fā)生率比較

2.4 月經(jīng)情況 聯(lián)合用藥組共完成隨訪18人, 其中17人于第一次用藥后即閉經(jīng), 1人于第2次用藥后閉經(jīng)。減量治療組共完成隨訪19例, 其中有4例于第一次用藥后閉經(jīng), 且年齡均>40歲, 15例于第2次用藥后閉經(jīng)。治療結(jié)束后1人未轉(zhuǎn)經(jīng)即自然妊娠, 減量治療組2人、聯(lián)合用藥組1人于治療結(jié)束后3月月經(jīng)復(fù)潮, 其余3人均于治療結(jié)束2月后月經(jīng)復(fù)潮。

2.5 不良反應(yīng) 本資料中有3例患者于治療3個月失訪,其中1例治療3個月后上曼月樂環(huán), 2例因經(jīng)濟(jì)原因終止治療。37例完成治療6月即治療后隨訪, 治療期間藥物不良反應(yīng)主要有：潮熱、乏力、情緒波動、失眠、陰道干燥、不規(guī)則陰道流血等。

3 討論

3.1 中成藥作為反加藥物的優(yōu)點(diǎn) 子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療常難以清除所有病灶, 也不能去除肉眼看不到的病灶, 手術(shù)后多發(fā)及疼痛, 癥狀無改善常在所難免, 因此藥物治療仍占據(jù)重要地位。GnRHa是目前治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要藥物之一, 療效確定。其主要通過改變GnRH第6位和第10位氨基酸得到中高效GnRHa, 其生物學(xué)特性較天然GnRHa高80~100倍［2］。GnRHa在首次給藥后可刺激FSH和LH短暫升高, 即“點(diǎn)火效應(yīng)”(flare-up), 隨FSH和LH大幅下降, GnRHa能在3~5周內(nèi)使外周血循環(huán)中雌二醇降至相當(dāng)或略高于絕經(jīng)期水平, 即低雌激素水平, 低雌激素水平引起的更年期癥狀限制了GnRHa的長期應(yīng)用。“反加”療法是通過對GnRHa 聯(lián)合使用各種藥物從而減少或消除低雌激素不良反應(yīng), 同時又保留了治療的效果。針對“反加”療法的藥物種類、劑型、劑量, 目前國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 國內(nèi)有研究顯示, 反向添加雌激素時常規(guī)用量并不能緩解所有患者的癥狀［3］, 是否需要反加藥物以及給藥方案是否需要個體化制定還需進(jìn)一步分析。反加療法常用的藥物有甾體激素類和非甾體激素類, 理想的反加藥物方案應(yīng)該不影響GnRHa的療效, 同時增加治療的安全性和有效性, 而且反加藥物本身無明顯的副作用, 價廉,使用簡單。Zupi［4］等比較用GnRHa/GnRHa+雌激素(經(jīng)皮、E225 μg+口服炔諾酮5 mg)、口服避孕藥(炔雌醇30 μg 孕二烯酮0.75 mg)3種方法分別治療內(nèi)異癥1年也證實GnRHa與其反加療法2組患者在緩解盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛方面顯著優(yōu)于口服避孕藥組。Gnoth［5］等對內(nèi)異癥患者一組給予GnRHa加安慰劑, 另一組加炔雌醇20 μg及地索高諾酮0.15 mg治療, 證實反加療法組療效確定且保護(hù)了骨鈣丟失, 但與單獨(dú)用GnRHa治療相比, 削弱了其療效。中醫(yī)理論認(rèn)為, 子宮內(nèi)膜異位癥屬于癓積范疇, 子宮內(nèi)膜異位癥的內(nèi)膜實質(zhì)為“離經(jīng)之血”, 歸為淤血, 而淤血阻滯, 不通則痛［6］, 坤泰膠囊中的熟地、黃芪、茯苓、阿膠、黃連、白芍等藥物可以改善卵巢微循環(huán)、活血化淤, 滋陰清熱、安神除煩, 對癥治療更年期癥狀, 且口服后不影響血清E2水平。本試驗中A組患者于第一次用藥后1月即出現(xiàn)潮熱、失眠、煩躁等癥狀,在加用坤泰膠囊口服后, 癥狀明顯減輕, 且乏力、煩躁癥狀的發(fā)生率較小, 可能由于血清E2水平相對低于G組, 其疼痛癥狀減輕更明顯。相對的低雌激素水平更有利于控制疼痛。3.2 減量治療是否能使E2水平位于雌激素窗口范圍內(nèi)以及其能否達(dá)到閉經(jīng)效果 Barbier［7］提出雌激素閾值的假設(shè), E2在30~45 pg/ml的窗口值內(nèi), 可不刺激內(nèi)異癥病灶的生長, 也能預(yù)防低雌激素不良反應(yīng)。在應(yīng)用GnRHa過程發(fā)現(xiàn), 使用GnRHa四周即可使E2降至絕經(jīng)期水平(5~15 pg/ml), 遠(yuǎn)低于雌激素窗口值范圍, 考慮GnRHa用量可能偏大, Takenchi等發(fā)現(xiàn)接受“減量治療”患者的血雌激素水平恰好處于子宮內(nèi)膜異位癥治療所需要的“窗口”內(nèi), 且療效同全量, 低雌激素癥狀減輕［8］。因此本方案設(shè)計GnRHa(曲普瑞林)半量治療方案, 以觀察GnRHa減量治療時E2水平及其低雌激素癥狀的程度。本試驗中G組患者的E2、FSH水平明顯于用藥后明顯下降, 首次給藥后多數(shù)患者不能閉經(jīng), 需2次用藥后才能達(dá)到閉經(jīng)的效果, 尤其是年輕患者。用藥期間雌激素水平在“雌激素窗口”范圍內(nèi), 患者的潮熱、煩躁等更年期癥狀的出現(xiàn)率較也國內(nèi)報道的GnRHa全量治療低。

3.3 GnRHa治療子宮內(nèi)膜異位癥能否根據(jù)患者年齡、子宮內(nèi)膜異位癥主要癥狀及體征等個體化因素進(jìn)行個體化用藥本試驗中發(fā)現(xiàn)年齡大于40歲的患者, 1.875 mg 曲普瑞林即可以達(dá)到閉經(jīng)的治療效果, 若給予3.75 mg劑量治療勢必其雌激素水平過低、更年期癥狀更明顯, 影響患者生活質(zhì)量。其次,治療后患者疼痛的緩解情況可能與E2水平相關(guān), E2越低, 越能更好的控制疼痛癥狀, 因此, 是否能針對患者個體化因素制定治療方案還有待進(jìn)一步臨床研究。

［1］ Meldrum DR,Chang RJ,Lu J,et al.“Medical oophorectomy”using a long-activity Gnrh-a possible new approach to the treatment of endometriosis.J Clin Endocrinol, 1982(54):1081-1083.

［2］ 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社, 2010:382.

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Observation of GnRHa combined with traditional Chinese medicine Kuntai capsule and GnRHa draw-back therapy in the clinical efficacy of endom etriosis

DUAN Jing.Maternal and Children Health Hospital of Zaozhuang City, Zao zhuang 277100, China

Objective To study the effect and safety of GnRHa combined with traditional Chinese medicine Kuntai capsule and GnRHa draw-back therapy of endometriosis.Methods In 2010 January ~2012 year in January to visit Zaozhuang City Maternal and Child Health Hospital of 40 patients with endometriosis were treated by laparoscopic operation, diagnosis and rAFS stage Ⅲ~Ⅳ stage, and the Department of operation treatment for one months, were randomly divided into combined treatment group (group A) and draw-back therapy group (group G).3.75mg triptorelin deep intramuscular injection for third days or first days of the menstrual cycle in A group after operation, every 28 days for one times, a total of 6 injections.At the same time, from the third of injection, start oral Kuntai Capsule, to the end of treatment.G group after operation third days or first days menstrual cycle to 1.875mg triptorelin deep intramuscular injection, injection every 28 days for one times, a total of 6 injections.All subjects were studied before and after treatment VAS pain score and Kupperman score, and extracts were determined in peripheral blood FSH and E2levels, follow-up recovery of menstruation, and VAS pain score.Results At the end of each treatment, serum FSH, E2levels decreased.Symptoms in patients with significant pain reduction, reduction of low estrogen symptoms were relatively light, and a low incidence of hot flushes, medication during the E2level in patients in the estrogen treatment window, the combination group the pain decreased lower than the average level of E2draw-back group.Conclusion GnRHa use after January can appear low estrogen symptoms, combined with traditional Chinese medicine has the activity of estrogen can alleviate the symptoms of menopause, effective treatment.GnRHa reduction treatment can make the patients with amenorrhea, and its inhibitory effect on estrogen is relatively weak and the low estrogen symptoms, so as to improve the quality of life of patients.

Draw-back therapy; Endometriosis; GnRHa; Add back therapy

277100 棗莊市婦幼保健院婦科