天麻素口腔崩解片的制備和質(zhì)量控制

鄒 萍 ，齊同珍 ，劉 輝 ，張 婧 ，吳 迪

(1.中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢430065;3.湖北省荊州市第三人民醫(yī)院，湖北 荊州 434001)

天麻素是天麻提取物中活性成分含量最高的有效單體成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，天麻素具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、安眠，抗驚厥、抗焦慮，增加腦血流量，減少血管阻力，改善小腦前下動(dòng)脈、小腦后下動(dòng)脈、椎－基底動(dòng)脈、迷路動(dòng)脈及內(nèi)耳供血不足及促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[1－2]，臨床上常用于治療頭痛、眩暈、神經(jīng)痛等，療效顯著?？谇槐澜馄且环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，崩解時(shí)間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便，尤其適用于老年、幼兒和吞服困難的患者[3]。本研究應(yīng)用新型輔料，采用粉末直接壓片技術(shù)制備天麻素口腔崩解片，并建立了質(zhì)量控制方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

PP120型單沖壓片機(jī)(湖南省衡陽(yáng)市藥械設(shè)備廠);RC806型溶出試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠);AB204－N型電子分析天平(梅特勒－托利多儀器上海有限公司);UV－2550型紫外分光光度計(jì)(日本島津)。天麻素(浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司，批號(hào)為0601－2010－12003);天麻素對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為110807－200205);微晶纖維素(MCC，臺(tái)灣明臺(tái)公司，批號(hào)為C0909015);甘露醇200SD(羅蓋特公司，批號(hào)為E696G);交聯(lián)聚維酮(PVPP，ISP，批號(hào)為X4－oxp);薄荷香精(安徽太島薄荷藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20110803);阿司帕坦(江蘇漢光甜味劑有限公司，批號(hào)為20110521)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方優(yōu)化

矯味劑篩選:天麻素有苦澀味，制成的片劑在口腔內(nèi)崩解后，口感不佳，可加入矯味劑以改善患者的順應(yīng)性。在預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇薄荷香精和阿司帕坦作為矯味劑，設(shè)計(jì)4種配比進(jìn)行單因素試驗(yàn)，優(yōu)選最佳矯味劑。方法為天麻素與薄荷香精、阿司帕坦分別過(guò)100目篩，取處方量原輔料，混合均勻，采用粉末直接壓片法制得口腔崩解片劑。健康志愿者清水漱口，將1片樣品置于舌上，讓其自然崩解，記錄口感，結(jié)果見(jiàn)表1。阿司帕坦是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類(lèi)化合物，甜度是蔗糖的180～300倍，但單用時(shí)仍不能完全掩蓋天麻素的苦澀感。薄荷素油能降低味蕾對(duì)苦覺(jué)刺激的敏感度，兩者合用，可完全掩蓋天麻素的苦澀感，經(jīng)配比研究，最終確定最優(yōu)掩味比例為薄荷香精∶阿司巴坦=0.5∶2.5，片劑口感良好。

表1 矯味劑配比篩選結(jié)果

崩解劑配比篩選:通過(guò)預(yù)試驗(yàn)確定天麻素口腔崩解片處方由主藥天麻素，輔料MCC、PVPP、甘露醇、硬脂酸鎂、二氧化硅、薄荷香精、阿司帕坦等組成，片劑硬度控制為 3.5～4.0 kg/mm2。選擇MCC用量(因素A)、PVPP用量(因素B)、硬脂酸鎂用量(因素C)和二氧化硅用量(因素D)為影響口腔崩解片崩解時(shí)間的主要因素，以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，采用 L9(34)正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)試驗(yàn)，因素水平及結(jié)果見(jiàn)表2至表4。由直觀分析可知，各因素對(duì)口腔崩解片體外崩解時(shí)限影響大小為B＞A＞D＞C。對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行方差分析，由于因素C項(xiàng)下離差平方和較小，將其列入誤差，進(jìn)行 F檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4。取 α=0.05，由方差分析結(jié)果可知，A，B，D對(duì)口腔崩解片的崩解時(shí)限都具有顯著影響，為主要因素。硬脂酸鎂因離差平方和較小而歸入誤差項(xiàng)，對(duì)口腔崩解片的崩解時(shí)限影響較小。綜合考慮各因素，確定最優(yōu)處方配比為A2B1C2D2。

表2 正交試驗(yàn)因素水平表

表3 L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

表4 正交試驗(yàn)方差分析表

2.2 驗(yàn)證試驗(yàn)

按照上述優(yōu)化比例將天麻素和輔料按等量遞加法混勻，過(guò)100目篩，選用直徑9 mm淺凹沖，采用直接壓片法制備片重為250mg的片劑，連續(xù)制備3批。所得片劑完整光潔、色澤均勻。測(cè)定片劑硬度為 3.5～4.0 kg/mm2，按 2010 年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅩG的方法[4]檢查片劑脆碎度，結(jié)果減失質(zhì)量低于1%，片重差異在±5%以?xún)?nèi)。

2.3 質(zhì)量控制

2.3.1 崩解時(shí)限測(cè)定

體外崩解時(shí)限測(cè)定[3]:取片劑6片，分別裝入裝有2mL蒸餾水(376±1)℃的小燒杯中，即刻計(jì)時(shí)，靜態(tài)條件下觀察其崩解情況。結(jié)果表明，樣品崩解速度快，平均崩解時(shí)限為(18.2±0.85)s，崩解后的顆粒均能通過(guò)2號(hào)篩。

體內(nèi)崩解時(shí)限測(cè)定:健康志愿者6名，試驗(yàn)開(kāi)始前15min停止飲水，每人每次口含本品1片，至完全崩解，記錄崩解時(shí)間。每人試驗(yàn)3次，每次試驗(yàn)后漱口，試驗(yàn)間隔15min以上。結(jié)果表明，樣品口感良好，口腔中無(wú)沙礫感、異物感，口內(nèi)崩解時(shí)限分別為(19.1±0.7)，(18.5±0.7)，(20.5±0.5)，(17.6±0.4)，(18.8±0.8)，(19.5±0.6)s，表明體內(nèi)、外崩解時(shí)限相關(guān)性良好，體外崩解時(shí)限檢查方法能夠較客觀地反映口腔崩解片在體內(nèi)的崩解情況。

2.3.2 溶出度測(cè)定

溶出介質(zhì)和測(cè)定波長(zhǎng)選擇:精密稱(chēng)取天麻素適量，分別以水，0.1mol/L鹽酸和pH=6.8的磷酸鹽緩沖液為溶劑，配制成質(zhì)量濃度為16μg/mL的樣品溶液，并以相應(yīng)溶劑為空白對(duì)照溶液，按紫外分光光度法在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。同時(shí)將制劑所用輔料按處方比例同法稀釋?zhuān)?.8μm微孔濾膜過(guò)濾后進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果表明，天麻素在220 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，輔料和溶出介質(zhì)對(duì)測(cè)定均無(wú)干擾，故選擇以水為溶出介質(zhì)，220 nm波長(zhǎng)作為天麻素口腔崩解片的溶出度測(cè)定條件。

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制:精密稱(chēng)取天麻素對(duì)照品20mg，置100mL容量瓶中，加水溶解并定容至刻度，搖勻，配制成0.2 g/L的天麻素對(duì)照品貯備液，精密量取適量，加水配成質(zhì)量濃度分別為4.0，8.0，12.0，16.0，20.0，24.0，28.0 μg/mL 的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，于 220 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)。以吸光度(A)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程 A=0.031 60C+0.020 138，r=0.999 3。結(jié)果表明，天麻素質(zhì)量濃度在4～28μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

精密度試驗(yàn):精密量取對(duì)照品貯備液，加水制成低、中、高(8，16，24μg/mL)3個(gè)質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別于1 d內(nèi)測(cè)定5次，求得日內(nèi)精密度 RSD為1.03%;每天測(cè)定1次，連續(xù)測(cè)定5 d，求得日間精密度 RSD為1.38%。

回收率試驗(yàn):分別精密稱(chēng)取不同質(zhì)量(32，40，48mg)天麻素對(duì)照品各3份，置100 mL容量瓶中，各加入處方量輔料，加水適量，超聲30min使天麻素溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻，過(guò)濾，棄去初濾液，各精密量取續(xù)濾液4mL置100mL容量瓶中，分別加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱(chēng)取經(jīng)105℃干燥至恒重的天麻素對(duì)照品適量，加水制成16μg/mL的溶液，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液和對(duì)照品溶液各適量分別于220 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算平回收率為99.5%(n=9)，RSD為0.59% ，符合要求。

溶出度試驗(yàn):取自制天麻素口腔崩解片6片，分別置6個(gè)沉降籃中，采用2010年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄ⅩC第二法中溶出度測(cè)定的裝置，以500 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為 50 r/min。分別于 1，2，5，10，15，20，25，30min 定時(shí)取樣7mL(同時(shí)補(bǔ)加等量等溫溶出介質(zhì))，濾過(guò)，取續(xù)濾液3mL稀釋成100mL，于220 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，分別計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放量。按上述方法測(cè)定優(yōu)化處方4批樣品的溶出度，結(jié)果見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，天麻素口腔崩解片溶出迅速，1min內(nèi)溶出度達(dá)到80%以上，2min時(shí)其平均溶出度為98.0%。

3 討論

口腔崩解片處方由藥物與至少1種崩解劑和適宜的填充劑等配伍而成，其中最重要的是崩解劑，它決定了口腔崩解片的崩解性質(zhì)。試驗(yàn)證明，影響天麻素口腔崩解片崩解時(shí)限的主要因素是崩解劑的種類(lèi)和比例，通過(guò)正交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天麻素口腔崩解片中含10%PVPP和25%MCC時(shí)可達(dá)到良好的崩解。除此之外，壓力對(duì)崩解時(shí)間也有影響，壓力越小崩解片硬度越小，崩解時(shí)限越短，但壓力太小，片面粗糙易松散，脆碎度不合格，因此必須綜合考慮選擇適宜的硬度。

圖1 天麻素口腔崩解片溶出度圖

味覺(jué)直接影響服用口腔崩解片患者的依從性，也是影響產(chǎn)品市場(chǎng)的極重要因素。天麻素較苦，因此制備天麻素口腔崩解片必須進(jìn)行矯味。本試驗(yàn)在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定薄荷香精和阿司帕坦作為矯味劑，再通過(guò)對(duì)不同處方的篩選，確定各自的比例，制得的天麻素口腔崩解片口感良好。目前還沒(méi)有測(cè)試味覺(jué)的客觀方法，有研究采用標(biāo)準(zhǔn)苦味物質(zhì)作為參照進(jìn)行處方及工藝的篩選，也有的研究通過(guò)測(cè)定藥物的溶出量判別苦味是否明顯，但其影響因素較多，均不能作為測(cè)試味覺(jué)的方法。我們采用志愿者評(píng)判口腔崩解片的味覺(jué)，較為客觀真實(shí)。

[1]吳思鳳.淺談天麻素藥理作用及臨床應(yīng)用分析[J].中醫(yī)臨床研究，2011，3(22):93.

[2]鞠桂春.天麻及其制劑的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17(1):64 －66.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄ⅩG，89.