腦苷肌肽佐治新生兒缺氧缺血性腦病的Meta分析

趙 潤(rùn)，貴仁伍，任 靜

(四川省綿陽(yáng)市婦幼保健院，四川 綿陽(yáng) 621000)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie－ischemic encephalopathy，HIE)是圍產(chǎn)期常見(jiàn)疾病，是導(dǎo)致新生兒死亡及神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的主要原因之一。圍產(chǎn)期窒息是導(dǎo)致患兒腦缺氧缺血性損害的主要原因。HIE臨床常表現(xiàn)為意識(shí)障礙、驚厥、肌張力障礙、原始反射異常等，致死率和致殘率極高，若得不到及時(shí)救治，將給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前，HIE治療主要集中在控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、改善腦細(xì)胞功能等維持、對(duì)癥治療方面。腦苷肌肽是以多種神經(jīng)節(jié)苷脂、小分子多肽、氨基酸為主要成分的復(fù)方腦細(xì)胞激活劑。王瓊等[1]的研究表明，在基礎(chǔ)治療上加用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂能提高HIE患兒治療的有效率。但目前尚未見(jiàn)系統(tǒng)研究評(píng)價(jià)腦苷肌肽對(duì)HIE的療效和安全性。因此，筆者擬全面搜集基礎(chǔ)治療聯(lián)合腦苷肌肽治療HIE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)類型:納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊哳愋?納入確診的HIE患兒，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)制訂的新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];排除宮內(nèi)發(fā)育遲緩、宮內(nèi)感染、先天畸形、先天性心臟病、代謝性疾病等患兒。干預(yù)方式:兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括吸氧、鎮(zhèn)靜、降顱壓等支持、對(duì)癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用腦苷肌肽。結(jié)局指標(biāo):顯效率(治療7 d內(nèi)患兒意識(shí)、驚厥、原始反射、呼吸等癥狀與體征恢復(fù)正常);新生兒行為神經(jīng)評(píng)分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA);癥狀與體征恢復(fù)時(shí)間(意識(shí)障礙、驚厥停止、前囟張力、原始反射、肌張力);藥品不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取

計(jì)算機(jī)檢索 Ovid MEDLINE，EMBase.com，the Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括新生兒缺氧缺血性腦病、腦苷肌肽、凱洛欣、血舒通，hypoxie ischemic encephalopathy，brain hypoxia － ischemias，brain ischemia hypoxia，HIE，cattle encephalon glycoside and ignotin等。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間都從建立數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始，截至2012年3月。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先從文章標(biāo)題、摘要判斷，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，尚不能確定的獲取全文后進(jìn)一步核實(shí)。提取的文獻(xiàn)信息包括研究基本信息(文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、發(fā)表時(shí)間)、研究對(duì)象(樣本量、性別比例)、干預(yù)方式(給藥劑量、頻率、療程)、方法學(xué)質(zhì)量信息(隨機(jī)序列、分配隱藏、盲法、退出/失訪)、結(jié)果指標(biāo)及數(shù)據(jù)等。由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù)，再核對(duì)結(jié)果，若意見(jiàn)不統(tǒng)一則重新核實(shí)解決。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良Jadad量表[3]進(jìn)行:隨機(jī)序列產(chǎn)生恰當(dāng)賦予2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;分配隱藏恰當(dāng)賦予2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;盲法實(shí)施恰當(dāng)賦予2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分;退出與失訪描述了賦予1分，未描述為0分?？偡止?分，1～3分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較低，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)高;4～7分表示文獻(xiàn)質(zhì)量較高，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。同質(zhì)性研究采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行效應(yīng)量合并分析。首先采用卡方檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10[4])則采用固定效應(yīng)模型分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)及95%可信區(qū)間(CI)分析;連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施檢索，對(duì)命中研究進(jìn)行篩選，最后共納入11個(gè)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT[5－15]。共納入受試者771例，其中試驗(yàn)組394例，對(duì)照組377例(見(jiàn)表1)。所有納入研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，試驗(yàn)組均給予每日1次腦苷肌肽2 mL靜脈滴注，療程7～15 d。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

各納入RCT均報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組基線一致，進(jìn)行Jadad評(píng)分，所有RCT均為3分，質(zhì)量偏低。納入研究都只描述為“隨機(jī)”分組，沒(méi)有對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生方法進(jìn)行描述;分配隱藏方法不詳;均未實(shí)施盲法;在隨訪期內(nèi)均無(wú)患兒退出或失訪。

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

顯效率:有 9 個(gè) RCT[5－6，8，11，13－15]報(bào)道。采用固定效應(yīng)模型分析(圖1)，試驗(yàn)組與對(duì)照組顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.81，95%CI(1.53，2.14)，P＜0.000 01]。

NBNA:有 5 個(gè) RCT[5，7，11，14－15]報(bào)道。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(圖2)，結(jié)果顯示兩組NBNA得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.30，95%CI(2.24，6.35)，P＜0.000 1]。

表1 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本信息

癥狀與體征恢復(fù)時(shí)間:對(duì)報(bào)道了意識(shí)障礙、驚厥停止、前囟張力、原始反射、肌張力恢復(fù)時(shí)間的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組以上5個(gè)指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

藥品不良反應(yīng):3個(gè)RCT[10－11，15]報(bào)道了隨訪期間未觀察到藥品不良反應(yīng)發(fā)生，其余研究均未報(bào)到。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在吸氧、鎮(zhèn)靜、降顱壓等基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加用腦苷肌肽，能增加HIE患兒治療的顯效率，增加新生兒行為神經(jīng)評(píng)分，縮短臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間，且不會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。

腦苷肌肽含有多種神經(jīng)節(jié)苷脂、小分子多肽以及氨基酸，極易透過(guò)血腦屏障;其中神經(jīng)節(jié)苷脂為單唾液酸四己糖，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化發(fā)育、降低腦缺血－再灌注損傷的作用。王瓊等[1]研究了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)HIE患兒治療有效率的影響，但僅報(bào)道了有效率一項(xiàng)指標(biāo)，在方法學(xué)上尚有不足。哈力等[16]比較研究了腦苷肌肽與單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)HIE患兒的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)，結(jié)果顯示前者更佳。本研究中進(jìn)一步評(píng)價(jià)了單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂與小分子多肽及氨基酸的復(fù)方制劑(腦苷肌肽)對(duì)HIE患兒的影響，全面搜集同質(zhì)性研究，并對(duì)多個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果再次證實(shí)腦苷肌肽對(duì)促進(jìn)HIE患兒恢復(fù)有顯著療效。

圖1 顯效率的Meta分析森林圖

圖2 NBNA的Meta分析森林圖

圖3 癥狀與體征恢復(fù)時(shí)間的Meta分析森林圖

在安全性方面，王瓊等[1]報(bào)道未發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，本研究中納入的RCT也未見(jiàn)報(bào)道。但仍應(yīng)警惕腦苷肌肽可能導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)、藥物熱等不良反應(yīng)[17]。

本研究納入的RCT都為國(guó)內(nèi)報(bào)道，在方法學(xué)設(shè)計(jì)及報(bào)道上存在一些不足，應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則，詳細(xì)報(bào)道實(shí)施方法，并設(shè)置盲法，盡可能減小偏倚風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)臨床研究的質(zhì)量。

[1]王 瓊，邵 展，李 好.神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2011，2(7):32 －33.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據(jù)和臨床分度[J].中華兒科雜志，1997，35(2):99.

[3]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1):1.

[4]李幼平.循證醫(yī)學(xué)[M].第2版.北京:高等教育出版社，2009:81.

[5]黎惟廣，蔣紅斌，唐云麗，等.伍用腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].華夏醫(yī)學(xué)，2006，19(4):715 －716.

[6]馬清平，王振營(yíng)，張 怡，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J].醫(yī)藥世界，2006(11):93－94.

[7]張建華，陳淑蕙，陶志敏，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病47例臨床觀察[J].中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2006，9(7):746.

[7]朱玲玲.腦苷肌肽注射液(凱洛欣)治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].藥學(xué)與臨床研究，2007，15(6):476－478.

[9]喬慶玲，郭慧玲，賀惠輝，等.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2008，17(3):184.

[10]王 霞.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5(35):59 －60.

[11]雷 雯，韓冬梅.腦苷肌肽注射液治療新生兒缺血缺氧性腦病臨床療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(15):177－178.

[12]劉明強(qiáng)，耿秀雙.腦苷肌肽在新生兒缺氧缺血性腦病中的應(yīng)用[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7(1):45 －46.

[13]趙淑君.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病近斯療效觀察[J].中國(guó)新醫(yī)學(xué)，2009，13(12):1 128－1 129.

[14]戴 標(biāo).腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效分析[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2011，31(5):849 －850.

[15]張金榮.腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26(14):1 129 －1 130.

[16]哈 力，袁夢(mèng)鴻.2種神經(jīng)節(jié)苷脂藥物治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效對(duì)比及最小成本分析[J].中國(guó)藥房，2006，17(8):592－594.

[17]郭 儉，高玉紅，袁俊波.腦苷肌肽不良反應(yīng)[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2011，11(32):7 886.