聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉治療慢性乙型肝炎的臨床研究

劉宏偉，王玉華

(1.河北省滄州市傳染病醫(yī)院，河北 滄州 061001; 2.河北省滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000)

目前，對于乙型肝炎患者的治療，主要有抗病毒藥物[1]及免疫調(diào)節(jié)藥物，核苷類似物因需長期服藥、停藥標準不明確等使應用受限，而干擾素療程短且相對固定，使年輕患者多了一種選擇。干擾素中又以聚乙二醇化干擾素療效顯著[2]，備受關(guān)注。采用聚乙二醇化干擾素固定療程治療，能夠改善慢性乙型病毒性肝炎患者的免疫功能，有助于提高持久應答率[乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清學轉(zhuǎn)換，部分患者甚至出現(xiàn)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清學轉(zhuǎn)換]，改善患者長期預后[3]。但單用聚乙二醇化干擾素，僅可使約1/3的患者達到持久應答，因此基于免疫調(diào)節(jié)的治療方案應當作為一線治療方案。筆者觀察了聚乙二醇干擾素α－2a(PEG－IFNα－2a)聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液對慢性乙型肝炎患者的療效[4－6]，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2011年6月滄州市傳染病醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者113例，年齡18～45歲，HBeAg、乙型肝炎病毒DNA(HBV－DNA)均陽性，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在1.5～5倍正常參考值上限;排除肝硬化、肝細胞癌、重度脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝功能失代償、血清膽紅素大于34 μmol/L、糖尿病、精神病、甲狀腺功能亢進以及合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染[7];近6個月未接受過免疫調(diào)節(jié)藥物治療。將患者隨機分為兩組，治療組57例，對照組56例。兩組患者年齡、性別、ALT、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、HBV－DNA檢測結(jié)果及病情嚴重程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予PEG－IFNα－2a(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格為每支 135 μg，批號為 SH0061，SH0075)135 μg 皮下注射，每周1次;治療組患者加用脫氧核苷酸鈉注射液(北京賽生藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支 50 mg，批號為 20091222，201011211)50 mg肌肉注射，每日1次。兩組患者均據(jù)臨床表現(xiàn)給予對癥治療，必要時輸液，但不用其他免疫調(diào)節(jié)劑及抗病毒藥物。兩組療程均為12個月，隨訪6個月。

1.3 觀察指標

治療期間每個月常規(guī)檢查肝功能、電解質(zhì)、血常規(guī)，每2個月檢查HBsAg，HBeAg，HBV－DNA 1次;隨訪期間每3個月檢測HBsAg，HBeAg，HBV－DNA 1次;治療前及治療結(jié)束后1周內(nèi)各肝穿組織學檢查1次。應用德國Leicadme光學顯微鏡圖文顯示系統(tǒng)進行病理學檢查，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測HBsAg，抗HBs，HBeAg，抗HBe及用聚合酶鏈反應(PCR，羅氏公司)定量檢測HBV－DNA，以上肝炎病毒標志物結(jié)果均得到重復測定證實。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS13.0軟件，正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3?？梢?，與對照組比較，治療組患者6個月時的血清ALT及AST復常率顯著增高(P＜0.05)，治療后各時點 HBsAg，HBeAg，HBV －DNA 轉(zhuǎn)陰率均降低(P＜0.05);兩組患者治療前后肝組織炎癥程度及纖維化程度分期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后均明顯減輕。

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)病機制至今尚未明確，治療上也無特效方法。傳統(tǒng)抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物[7]主要包括兩類，一類為核苷(酸)類似物，如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定;另一類為α干擾素[8]和聚乙二醇化干擾素類藥物。當前，免疫調(diào)節(jié)劑的單用及聯(lián)合治療越來越受到重視，有學者將其單獨列為一類抗病毒藥物。PEG－IFNα－2a雖然價格昂貴，但從療效和減少多次肌肉注射的疼痛方面來說，已有許多患者愿意接受。PEG－IFNα－2a通過抑制病毒復制、調(diào)節(jié)免疫而起抗病毒作用，同時還有防止肝纖維化等[9]作用。脫氧核苷酸鈉注射液可有效促進機體維持正常免疫功能，調(diào)節(jié)外周淋巴細胞功能，促進淋巴細胞分泌白細胞介素－2和促進內(nèi)源性干擾素合成，促進自然殺傷細胞的殺傷活性;調(diào)節(jié)T細胞功能，增強單核細胞的趨化及吞噬作用，抑制病毒復制;并可調(diào)節(jié)機體免疫力，促進受損的肝細胞再生，改善肝功能，且可升高白細胞，治療因注射干擾素引起的白細胞及粒細胞下降時可不必重復應用升白細胞藥物;在療程結(jié)束后可使宿主對乙型肝炎病毒的清除效應繼續(xù)增加，具有療效持久、使用安全的特點。

表2 兩組患者肝功能復常與病毒學指標轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]

表3 兩組患者治療前后肝組織炎癥程度及纖維化程度比較[例(%)]

本研究結(jié)果顯示，治療組在治療第6，9，12個月時的血清HBsAg及HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，顯示PEG－IFNα－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型肝炎6個月以后患者病毒學應答水平明顯提高。治療過程中兩組患者均未觀察到明顯不良反應，二者聯(lián)合可能是一種比較好的抗乙型肝炎病毒治療方法。采取聯(lián)合療法，具有增強機體免疫功能，增強機體抗病毒能力，增加NK細胞和輔助T細胞功能，增強藥物清除乙型肝炎病毒的能力。因此，PEG－IFNα－2a聯(lián)合脫氧核苷酸鈉注射液治療慢性乙型病毒性肝炎，值得臨床推廣。

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